Als Victoria Gray noch ein Baby war, begann sie während eines Bades so untröstlich zu heulen, dass sie in die Notaufnahme gebracht werden musste. Die Diagnose lautete Sichelzellenanämie, eine genetische Erkrankung, die qualvolle Schmerzen verursacht – „schlimmer als ein gebrochenes Bein, schlimmer als eine Geburt“, sagte mir ein Arzt. Als würde ein Blitz in ihrem Körper knistern, so beschrieb Gray, heute 38, den Schmerz. Die meiste Zeit ihres Lebens lebte sie in der Angst, dass es jeden Moment zuschlagen könnte, was sie dazu zwang, alles stehen und liegen zu lassen und erneut ins Krankenhaus zu eilen.
Nach einem besonders langen und kräftezehrenden Krankenhausaufenthalt im College war Gray so geschwächt, dass sie neu lernen musste, wie man steht und wie man einen Löffel benutzt. Sie hat die Schule abgebrochen. Sie gab ihren Traum, Krankenschwester zu werden, auf.
Vor vier Jahren nahm sie an einer bahnbrechenden klinischen Studie teil, die ihr Leben verändern sollte. Sie war die erste Sichelzellenpatientin, die mit der Gen-Editing-Technologie CRISPR behandelt wurde – und einer der ersten Menschen, die mit CRISPR behandelt wurden. CRISPR war zu diesem Zeitpunkt ein großer Hype, wurde aber größtenteils nur dazu verwendet, in einem Labor an Zellen herumzubasteln. Als Gray ihre experimentelle Infusion erhielt, wussten die Wissenschaftler nicht, ob sie ihre Krankheit heilen oder in ihrem Inneren schrecklich schief gehen würde. Die Therapie funktionierte – besser, als irgendjemand zu hoffen wagte. Dank ihrer gentechnisch veränderten Zellen lebt Gray nun praktisch beschwerdefrei. Bei 29 der 30 in Frage kommenden Patienten in der Studie kam es innerhalb von 12 Monaten nach der Behandlung zu mehreren Schmerzkrisen pro Jahr, die nicht mehr auftraten.
Die Ergebnisse sind so erstaunlich, dass diese Therapie von Vertex Pharmaceuticals und CRISPR Therapeutics das erste jemals zugelassene CRISPR-Medikament war, wobei die britischen Aufsichtsbehörden Anfang dieses Monats grünes Licht gaben; Die FDA scheint bereit zu sein, in den nächsten zwei Wochen diesem Beispiel zu folgen. Noch kennt niemand die langfristigen Auswirkungen der Therapie, aber heute ist Gray gesund genug, um Vollzeit zu arbeiten und sich um ihre vier Kinder zu kümmern. „Jetzt bin ich da und helfe meinen Töchtern bei der Auswahl ihrer Brautkleider. Und wir können Familienurlaub machen“, sagte sie ein Jahr nach ihrer Behandlung gegenüber NPR. „Und sie werden ihre Mutter bei jedem Schritt des Weges haben.“
Die Zulassung ist ein Meilenstein für die CRISPR-Genbearbeitung, die vor etwas mehr als einem Jahrzehnt nur eine Idee in einer wissenschaftlichen Arbeit war – obwohl bereits erwartet wurde, dass sie unheilbare Krankheiten heilen und die Welt verändern würde. Aber wie konkret? Nicht lange nach der Veröffentlichung ihrer bahnbrechenden Forschung traf Jennifer Doudna, die zusammen mit Emmanuelle Charpentier für ihre bahnbrechende CRISPR-Arbeit den Nobelpreis für Chemie gewann, auf einer Reise nach Boston einen Arzt. CRISPR könne die Sichelzellenanämie heilen, sagte er ihr. Auf seinem Computer scrollte er durch DNA-Sequenzen von Zellen eines Sichelzellenpatienten, die sein Labor bereits mit CRISPR bearbeitet hatte. „Das war für mich persönlich einer dieser Wendepunkte“, erzählte mir Doudna. „Okay, das wird passieren.“ Und jetzt ist es passiert. Gray und Patienten wie sie sind der lebende Beweis für die Fähigkeit zur Genbearbeitung. Die Sichelzellenanämie ist die erste Krankheit – und wahrscheinlich auch die letzte –, die durch CRISPR transformiert wird.
Alle schwächenden und letztendlich tödlichen Auswirkungen der Sichelzellenanämie haben ihren Ursprung in einem einzigen genetischen Tippfehler. Ein kleiner Schreibfehler in Grays DNA – ein A, das fälschlicherweise zu einem T wurde – führte dazu, dass das sauerstoffbindende Hämoglobinprotein in ihrem Blut verklumpte. Dies wiederum machte ihre roten Blutkörperchen steif, klebrig und charakteristisch sichelförmig und neigte dazu, die Blutgefäße zu verstopfen. Wo der Sauerstoff nicht hinkommt, beginnt das Gewebe abzusterben. Stellen Sie sich vor: „Sie würden ein Tourniquet anlegen und weggehen oder die ganze Zeit einen Herzinfarkt erleiden“, sagt Lewis Hsu, ein pädiatrischer Hämatologe an der University of Illinois in Chicago. Diese Verstopfungen sind äußerst schmerzhaft und führen bei wiederholten Anfällen zu kumulativen Schäden im Körper, weshalb Menschen mit Sichelzellenanämie im Durchschnitt etwa 20 Jahre früher sterben.
Nicht jeder mit der Sichelzellenmutation wird so krank. Bereits in den 1940er Jahren stellte ein Arzt fest, dass das Blut von Neugeborenen mit Sichelzellenanämie überraschenderweise nicht sehr stark versichelte. Babys produzieren im Mutterleib tatsächlich eine fötale Version des Hämoglobinproteins, dessen höhere Affinität zu Sauerstoff das Molekül aus dem Blut der Mutter zieht. Bei der Geburt beginnt ein Gen, das fötales Hämoglobin kodiert, abzuschalten. Aber Erwachsene produzieren manchmal immer noch unterschiedliche Mengen an fötalem Hämoglobin, und je mehr sie produzieren, beobachteten Wissenschaftler, desto milder ihre Sichelzellenanämie, als ob fötales Hämoglobin an die Stelle der fehlerhaften erwachsenen Version getreten wäre. Genetiker haben schließlich die genaue Reihe von Schaltern herausgefunden, die unsere Zellen verwenden, um fötales Hämoglobin ein- und auszuschalten. Doch dabei blieben sie stecken: Sie hatten keine Möglichkeit, den Schalter selbst umzulegen.
Dann kam CRISPR. Die Basistechnologie ist eine genetische Schere, die ziemlich präzise Schnitte in die DNA durchführt. CRISPR ist derzeit nicht in der Lage, den A-zu-T-Tippfehler zu beheben, der für die Sichelzellenanämie verantwortlich ist. Es kann jedoch so programmiert werden, dass der Schalter zur Unterdrückung des fötalen Hämoglobins deaktiviert und wieder aktiviert wird. Schnipp, schnipp, schnipp in Milliarden von Blutzellen, und das Ergebnis ist Blut, das sich wie normales Blut verhält.
Sichelzellen waren von Anfang an ein „sehr offensichtliches“ Ziel für CRISPR, sagt Haydar Frangoul, ein Hämatologe am Sarah Cannon Research Institute in Nashville, der Gray in der Studie behandelte. Wissenschaftler kannten bereits die genetischen Veränderungen, die zur Umkehrung der Krankheit erforderlich sind. Sichelzellen haben auch den Vorteil, dass sie Blutzellen beeinflussen, die selektiv aus dem Körper entfernt und in der kontrollierten Umgebung eines Labors gentechnisch verändert werden können. Patienten erhalten unterdessen eine Chemotherapie, um die blutproduzierenden Zellen in ihrem Knochenmark abzutöten, bevor die durch CRISPR veränderten Zellen wieder in ihren Körper infundiert werden, wo sie sich über viele Monate hinweg langsam vermehren und vermehren.
Es ist ein langer, zermürbender Prozess, vergleichbar mit einer Knochenmarktransplantation mit eigenen bearbeiteten Zellen. Eine Knochenmarktransplantation von a Spender ist derzeit die einzige Möglichkeit für Ärzte, die Sichelzellenanämie zu heilen. Allerdings besteht dabei die Herausforderung, einen passenden Spender zu finden, und das Risiko einer Immunkomplikation namens Graft-versus-Host-Krankheit. Durch die Verwendung von CRISPR zur Bearbeitung der eigenen Zellen eines Patienten werden beide Hindernisse beseitigt. (Es wird erwartet, dass eine zweite genbasierte Therapie, die eine traditionellere Technik eines manipulierten Virus verwendet, um ein modifiziertes adultes Hämoglobin-Gen halbzufällig in die DNA einzufügen, ebenfalls bald die FDA-Zulassung für die Behandlung der Sichelzellenanämie erhalten wird. Sie scheint gleichermaßen wirksam zu sein Bisher konnten Schmerzkrisen verhindert werden, die Entwicklung der CRISPR-Therapie dauerte jedoch deutlich kürzer.)
Andererseits ist die Sichelzellenanämie jedoch ein unerwarteter Spitzenreiter im Wettlauf um die Kommerzialisierung von CRISPR. Obwohl es sich um eine der häufigsten genetischen Erkrankungen der Welt handelt, wurde sie lange Zeit übersehen, weil wen sie betrifft: Weltweit lebt die überwältigende Mehrheit der Sichelzellenanämie-Patienten in Afrika südlich der Sahara. In den USA sind etwa 90 Prozent afrikanischer Abstammung, eine Gruppe, die im Gesundheitswesen diskriminiert wird. Als Gray, eine Schwarze, starke Schmerzmittel brauchte, wurde sie als Süchtige auf der Suche nach Drogen und nicht als Patientin in einer Krise abgetan – eine häufige Geschichte unter Sichelzellenpatienten.
Auch die Behandlung der Krankheit blieb jahrzehntelang zurück. Die Sichelzellenanämie ist in der westlichen Medizin seit 1910 bekannt, das erste Medikament kam jedoch erst 1998 auf den Markt, betont Vence Bonham, ein Forscher am National Human Genome Research Institute, der gesundheitliche Unterschiede untersucht. Im Jahr 2017 begann Bonham, Fokusgruppen einzuberufen, um Sichelzellenpatienten zu CRISPR zu befragen. Viele waren hoffnungsvoll, aber einige hatten Bedenken wegen der Geschichte der Experimente an Schwarzen in den USA. Gray ihrerseits sagte, sie hätte dem Versuchsprotokoll nie zugestimmt, wenn es ihr in einem der behandelten Krankenhäuser angeboten worden wäre ihr schlecht. Mehrere Forscher sagten mir, sie hofften, dass die Sichelzellentherapie eine andere Geschichte schreiben würde: Eine Gemeinschaft, die in der Medizin an den Rand gedrängt wurde, ist die erste, die von CRISPR profitiert.
Ärzte sind noch nicht bereit, von einer vollständigen „Heilung“ zu sprechen. Die langfristige Haltbarkeit und Sicherheit der Genbearbeitung ist noch unbekannt, und obwohl die Therapie Schmerzkrisen praktisch beseitigte, können sich Organschäden laut Hsu auch ohne akute Schmerzen anhäufen. Verhindert Gen-Editing auch all diese Organschäden? Vertex, das Unternehmen, das die Therapie herstellt, plant, die Patienten 15 Jahre lang zu überwachen.
Dennoch sind die kurzfristigen Auswirkungen auf das Leben der Patienten tiefgreifend. „Davon hätten wir vor fünf, zehn Jahren noch nicht einmal geträumt“, sagt Martin Steinberg, ein Hämatologe an der Boston University, der auch im Lenkungsausschuss von Vertex sitzt. Er dachte, es könnte die Schmerzkrisen lindern, aber sie fast vollständig beseitigen? Es sieht verdammt nah an einer Heilung aus.
Steinberg vermutet jedoch, dass diese derzeit hochmoderne Therapie in Zukunft nur noch wie ein „grober Versuch“ erscheinen wird. Der lange, schmerzhafte Prozess, der zur Abtötung unbearbeiteter Blutzellen erforderlich ist, macht es für Patienten, die sich nicht Monate ihres Lebens Zeit lassen können, unzugänglich, sich in die Nähe der begrenzten Anzahl von Transplantationszentren in den USA zu begeben – und unzugänglich für Patienten, die mit Sichelzellenanämie in Entwicklungsländern leben . Das Fachgebiet beschäftigt sich bereits mit Techniken, die Zellen direkt im Körper bearbeiten können, ein Meilenstein, der kürzlich in der Leber während eines CRISPR-Versuchs zur Senkung des Cholesterinspiegels erreicht wurde. Wissenschaftler entwickeln auch Versionen von CRISPR, die ausgefeilter sind als eine genetische Schere – zum Beispiel solche, die DNA-Sequenzen einfügen oder jeweils einen einzelnen Buchstaben bearbeiten können. Ärzte könnten eines Tages die zugrunde liegende Mutation, die die Sichelzellenanämie verursacht, direkt korrigieren.
Solche Durchbrüche würden CRISPR für die Behandlung von Krankheiten öffnen, die heute unerreichbar sind, entweder weil wir CRISPR nicht in die notwendigen Zellen bringen können oder weil die Bearbeitung zu komplex ist. „Ich bekomme jetzt täglich E-Mails von Familien auf der ganzen Welt mit der Frage: ‚Mein Sohn oder meine geliebte Person hat diese Krankheit.‘ Kann CRISPR das Problem beheben?‘“, sagt Frangoul, der als erster Arzt bekannt wurde, der einem Sichelzellenpatienten in einer CRISPR-Studie eine Infusion verabreichte. Die Antwort lautet normalerweise noch nicht. Es laufen jedoch bereits klinische Studien, um CRISPR bei der Behandlung von Krebs, Diabetes, HIV, Harnwegsinfektionen, hereditären Angioödemen und mehr zu testen. „Wir haben das Buch über die CRISPR-Genbearbeitung aufgeschlagen“, sagte mir Frangoul, aber dies ist noch nicht das letzte Kapitel. Möglicherweise schreiben wir noch das allererste.