Zusammenfassung: Den Forschern gelang mit einer neuen Gentherapie ein bedeutender Durchbruch bei der ALS-Behandlung, die bei einem Patienten mit einer aggressiven Form von ALS zu einer deutlichen Verlangsamung des Krankheitsverlaufs führte. Der Patient, der seit Anfang 2020 behandelt wird, hat einen Großteil seiner körperlichen und sozialen Fähigkeiten beibehalten und übertrifft damit die typische Lebenserwartung und Funktionalitätsprognose für seine Erkrankung.
Diese Therapie zielt auf die SOD1-Genmutation ab, senkt den Spiegel eines schädlichen Proteins und stabilisiert den Zustand des Patienten. Die Ergebnisse geben Anlass zur Hoffnung auf zukünftige Fortschritte in der ALS-Behandlung und breitere Anwendungen der Gentherapie.
Wichtige Fakten:
- Effektive Gentherapie: Die Therapie reduziert den Spiegel des SOD1-Proteins, das mit ALS in Verbindung steht, deutlich und verlangsamt dadurch das Fortschreiten der Krankheit.
- Bemerkenswertes Patientenergebnis: Vier Jahre nach der Diagnose führt der Patient seine täglichen Aktivitäten weiterhin selbstständig aus, eine seltene Leistung für Patienten mit aggressiver ALS.
- FDA- und EMA-Zulassungen: Das Medikament wurde von der FDA zugelassen und von der EMA für die Anwendung bei Patienten mit SOD1-Genmutationen empfohlen, was auf seine Wirksamkeit und sein Potenzial hinweist.
Quelle: Universität Umea
In der Erforschung der Krankheit Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist ein Durchbruch gelungen.
Wissenschaftler der Universität Umeå berichten, dass sich der Krankheitsverlauf bei einem Patienten mit einer besonders aggressiven Form der ALS-Erkrankung durch den Einsatz einer neuen Gentherapie deutlich verlangsamt hat.
Nach vier Jahren Einnahme der Medikamente kann der Patient immer noch Treppen steigen, von seinem Stuhl aufstehen, gut essen und sprechen und ein aktives und sozial erfülltes Leben führen.
„Ich betrachte dies als einen Durchbruch für die Forschung, die wir seit mehr als 30 Jahren hier an der Universität Umeå und am Universitätsklinikum Nordschweden betreiben. Wir haben noch nie zuvor bei einer anderen Behandlung so wirksame Behandlungsergebnisse gesehen“, sagt Peter Andersen, Neurologe und Professor am Department of Clinical Sciences der Universität Umeå.
„Eine wichtige Entdeckung ist, dass es nun möglich ist, die Spiegel des krankheitsverursachenden Proteins SOD1 deutlich zu senken und gleichzeitig eine deutliche Hemmwirkung auf das weitere Fortschreiten der Krankheit zu messen.“
„Als wir den Patienten im Frühjahr 2020 auf der neurologischen Station diagnostizierten, lag die Überlebensprognose des Patienten im besten Fall bei 1,5–2 Jahren. Der Patient hat die Erwartungen weit übertroffen.“
Der Patient stammt aus einer Familie in Südschweden mit einer besonders aggressiven Form der ALS-Erkrankung, die durch eine Mutation im SOD1-Gen verursacht wird. Als bei einem Verwandten ALS diagnostiziert wurde, hinterließ der Patient eine Blutprobe zu Forschungszwecken dem ALS-Forschungsteam der Universität Umeå, entschied sich jedoch, nichts über die Ergebnisse des Gentests zu erfahren.
Der Patient war jedoch Träger des Krankheitsgens, und nachdem er vor vier Jahren an Muskelschwäche litt, wurde ihm klar, dass auch er davon betroffen war. Der Patient wurde sofort vom medizinischen Team des Universitätskrankenhauses Nordschweden aufgenommen und bei ihm wurde eine ALS-Erkrankung im Frühstadium diagnostiziert.
Seit Sommer 2020 ist der Patient Teilnehmer der Phase-III-Studie zur Bewertung einer neuen Gentherapie, die für Patienten mit SOD1-Mutationen entwickelt wurde, die eine Fehlfaltung und Aggregation des SOD1-Proteins in Motoneuronen verursachen.
Alle vier Wochen erhielt der Patient die experimentelle Behandlung in einem Universitätskrankenhaus in Kopenhagen in Dänemark.
Biomarker um fast 90 % reduziert
Zum Zeitpunkt der Diagnose im Jahr 2020 waren bei dem Patienten die Werte der Substanz Neurofilament L – ein Biomarker, der auf den Abbau von Nervenzellen hinweist – sehr hoch. Jetzt, vier Jahre später, sind die Werte um fast 90 % gesunken.
„Als der Patient im April 2020 am Universitätskrankenhaus von Nordschweden diagnostiziert wurde, haben wir einen Neurofilament-L-Wert von bis zu 11.000 Nanogramm pro Liter gemessen, was selbst für einen ALS-Patienten hoch ist.
„In der jüngsten Stichprobe ist der Wert nach 50 Injektionen des neuen Medikaments auf 1.200 bis 1.290 gesunken, was einen deutlichen Rückgang des Krankheitsindikators darstellt“, sagt Peter Andersen.
„Der normale Wert für eine Person in der Altersgruppe des Patienten liegt unter 560. Im Blut ist der Neurofilamentwert wieder auf normale Werte gesunken und lag beim letzten Krankenhausbesuch bei 12. Der Normalwert liegt unter 13.“
Das Funktionsniveau des Patienten, gemessen anhand der Skala ALSFRSR, ist im Vergleich zu einem gesunden Menschen reduziert (48 Punkte), bleibt aber in den letzten 18 Monaten nahezu auf dem gleichen Niveau, etwa 35 bis 37 Punkte – das bedeutet, dass der Patient funktionsfähig ist Der Spiegel ist im Vergleich zu einem gesunden Menschen um etwa 26 % reduziert.
Eine Person mit dieser aggressiven Art der ALS-Genmutation, die der Patient hat, verliert typischerweise jeden Monat 1–1,5 Punkte. Das bedeutet, dass ohne Behandlung das erwartete Fortschreiten der Krankheit sehr schnell verlaufen wäre und innerhalb von 6–12 Monaten zu einer erheblichen Behinderung geführt hätte und höchstwahrscheinlich zum Tod des Patienten im Jahr 2021 geführt hätte.
„Dass dieser Patient auch vier Jahre nach Ausbruch der Krankheit mehr oder weniger ungehindert Treppen steigen kann, grenzt schon an ein Wunder“, sagt Karin Forsberg, Neurologin und Forscherin am Department of Clinical Sciences, die mit Peter Andersen zusammenarbeitet erforscht seit mehr als zwei Jahrzehnten SOD1 und ALS.
„Mit einer medikamentösen Behandlung auf diese Weise Erfolg zu haben, ist ein großer Erfolg und eine Inspiration.“ Aber das bedeutet keineswegs, dass die Arbeit erledigt ist. Das ist erst der Anfang.
„Es ist auch wichtig zu bedenken, dass das betreffende Medikament keine heilende Behandlung darstellt, aber das Fortschreiten der Krankheit zu bremsen scheint.“ Es gibt uns große Hoffnung, medikamentöse Behandlungen für ALS-Patienten weiterzuentwickeln.“
Es gibt viele Arten von ALS-Erkrankungen, und nur 2 bis 6 % leiden an einer ALS-Erkrankung, die durch eine Mutation im SOD1-Gen verursacht wird. Viele haben eine familiäre Form der Krankheit, aber auch bei sogenannten sporadischen Fällen von ALS wurden Mutationen in SOD1 gefunden.
„Ob dieses Medikament eine ähnliche Wirkung auf andere Arten von ALS-Erkrankungen hat, ist derzeit nicht bekannt. Es besteht noch erheblicher Forschungsbedarf zu diesem Thema“, sagt Peter Andersen.
Der Patient kann noch fast alle Dinge tun, die er bei seinem ersten Einstieg in die Studie im Sommer 2020 tun konnte – seine Sprache ist unverändert und er schafft es, alles selbst zu erledigen, er mäht den Rasen, geht einkaufen und kümmert sich um seine eigenen Kinder. Auch psychisch geht es ihm viel besser, vor allem weil er sich nun traut, Hoffnung zu empfinden.
„Das ist erst der Anfang“
Die Studie, an der der Patient teilnimmt, endet diesen Sommer. Das Medikament ist in Schweden noch nicht erhältlich, wurde aber von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen, und am 23. Februar 2024 empfahl die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) die Anwendung des Medikaments bei Patienten mit dem SOD1-Gen Mutationen innerhalb der Europäischen Union.
Allerdings hat der New Therapies Council in Schweden die regionalen Gesundheitsdienstleister aufgefordert, das Medikament nicht zu verschreiben, bis eine gesundheitsökonomische Bewertung durch die Dental and Pharmaceutical Benefits Agency vorliegt.
„Unser nächster Schritt besteht darin, die Ergebnisse der Patienten zu untersuchen, die dieses Medikament erhalten. Bei einigen hat es funktioniert, aber nicht bei allen war der gleiche positive Effekt zu verzeichnen. Es könnte eine Frage der Dosierung sein oder, in welchem Krankheitsstadium die Behandlung begonnen wurde.
„Vielleicht sind zusätzliche Medikamente erforderlich, um den Prozess vollständig zu stoppen? Das sind Fragen, die wir jetzt zu beantworten versuchen müssen. Das ist erst der Anfang“, sagt Karin Forsberg.
Sie stellt sich eine Zukunft vor, in der die Behandlung auf der Grundlage der Art der ALS-Erkrankung des Patienten erfolgen wird und höchstwahrscheinlich eine Kombination von Medikamenten erforderlich sein wird.
Sie betont, dass sowohl in Schweden als auch international viel Forschung betrieben wird, um neue Angriffspunkte für Medikamente zu finden, damit gleichwertige Medikamente für Patientengruppen mit anderen Arten von ALS entwickelt werden können, und sie hofft, dass dies wahr wird.
„Wir können anhand der vom Patienten entnommenen Proben messen, dass der Krankheitsprozess im Gange ist, der Körper des Patienten jedoch in der Lage zu sein scheint, dies zu kompensieren. Selbst jetzt, vier Jahre nachdem der Patient mit der Einnahme dieses neuen Gentherapie-Medikaments begonnen hat.
Die schwedische Ethikprüfungsbehörde hat die Teilnahme an diesen Studien genehmigt und jetzt, einige Jahre später, sehen wir sowie ALS-Ärzte in anderen teilnehmenden Ländern eine klare klinische Wirkung bei vielen behandelten Patienten“, sagt Peter Andersen.
„Der nächste Schritt wird darin bestehen, die Genehmigung der schwedischen Ethikprüfungsbehörde zu erhalten, um die Kompensationsmechanismen zu untersuchen, die die Behandlung mit diesem Medikament offenbar aktiviert hat. Hier besteht möglicherweise die Möglichkeit, Einblicke in die Funktionsweise bisher unbekannter Teile des Nervensystems zu gewinnen und noch bessere neue Medikamente zu entwickeln.“
Über diese Neuigkeiten aus der ALS- und Gentherapie-Forschung
Autor: Peter Andersen
Quelle: Universität Umea
Kontakt: Peter Andersen – Universität Umea
Bild: Das Bild stammt von Neuroscience News
Ursprüngliche Forschung: Die Ergebnisse werden in erscheinen eLife.