Der Arzt hinter dem nächsten großen Ding in der Krebsbehandlung

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Die Suche nach einem Heilmittel gegen Krebs ist für viele angehende Ärzte eine motivierende Kraft. Nur wenige erreichen dieses Ziel auch nur annähernd. Unter ihnen ist Dr. Catherine Wu, eine Onkologin am Dana-Farber Cancer Institute in Boston, die seit der zweiten Klasse Krebs im Visier hat, als eine Lehrerin sie und ihre Klassenkameraden fragte, was sie als Erwachsene werden wollten.

„Damals wurde viel über den Kampf gegen den Krebs berichtet“, sagte sie. „Ich glaube, ich habe ein Bild von einer Wolke, wahrscheinlich einem Regenbogen, gezeichnet und ein Bild von mir, wie ich ein Heilmittel gegen Krebs oder so etwas mache.“

Dieses Gekritzel aus der Kindheit war vorausschauend. Wus Forschung hat den wissenschaftlichen Grundstein für die Entwicklung von Krebsimpfstoffen gelegt, die auf die genetische Ausstattung des Tumors eines Individuums zugeschnitten sind. Den Ergebnissen von Studien im Frühstadium zufolge scheint diese Strategie für einige schwer zu behandelnde Krebsarten wie Melanom und Bauchspeicheldrüsenkrebs immer vielversprechender zu sein und könnte letztendlich auf viele der rund 200 Krebsarten weit verbreitet sein.

Die Königlich Schwedische Akademie der Wissenschaften, die Nobelpreisträger für Chemie und Physik auswählt, verlieh Wu letzte Woche den Sjöberg-Preis für „entscheidende Beiträge“ zur Krebsforschung.

Die Krebsbehandlung habe „im Laufe der Jahre Fortschritte gemacht, aber es gibt immer noch viele ungedeckte medizinische (Bedürfnisse)“ „Es gibt viele Arten von Krebs“, sagte Urban Lendahl, Professor für Genetik am Karolinska Institutet in Schweden und Sekretär des Komitees, das den Preis verliehen hat.

Die häufigsten Krebsbehandlungen – Strahlentherapie und Chemotherapie – wirken wie Vorschlaghämmer, sie treffen alle Zellen und schädigen oft gesundes Gewebe. Seit den 1950er-Jahren suchen Krebsforscher nach einer Möglichkeit, das körpereigene Immunsystem, das von Natur aus versucht, Krebs zu bekämpfen, von ihm aber überlistet wird, dazu zu bringen, Tumorzellen anzugreifen.

Die Fortschritte an dieser Front waren mittelmäßig, bis etwa 2011 eine Klasse von Medikamenten namens Checkpoint-Inhibitoren auf den Markt kam, die die Antitumoraktivität von T-Zellen, einem wichtigen Teil des Immunsystems, steigern. Die Arbeit führte 2018 zum Nobelpreis für Medizin für Tasuku Honjo und James Allison, letzterer war Gewinner des Sjöberg-Preises 2017.

Diese Medikamente haben einigen Krebspatienten, denen man noch Monate zu leben gegeben hätte, jahrzehntelang geholfen, zu überleben, aber sie wirken nicht bei allen Krebspatienten, und Forscher suchen weiterhin nach Möglichkeiten, das körpereigene Immunsystem gegen Krebs zu stärken.

Wus Faszination für die Kräfte des Immunsystems entstand, nachdem er als medizinischer Praktikant Knochenmarktransplantationen miterlebt und gesehen hatte, wie sie das Blut- und Immunsystem zur Krebsbekämpfung neu starteten.

„Ich hatte wirklich prägende akademische Erfahrungen gemacht, die mein Interesse für die Kraft der Immunologie geweckt haben“, sagte sie. „Vor meinen Augen standen Menschen, die durch die Mobilisierung der Immunantwort von ihrer Leukämie geheilt wurden.“

Wus Forschung konzentrierte sich auf kleine Mutationen in Krebstumorzellen. Durch diese Mutationen, die beim Wachstum des Tumors auftreten, entstehen Proteine, die sich geringfügig von denen in gesunden Zellen unterscheiden. Das veränderte Protein erzeugt ein sogenanntes Tumor-Neoantigen, das von den T-Zellen des Immunsystems als fremd erkannt und daher anfällig für Angriffe werden kann.

Bei Tausenden potenzieller Neoantigen-Kandidaten nutzte Wu eine „Tour-de-Force-Laborarbeit“, um die Neoantigene zu identifizieren, die sich auf der Zelloberfläche befinden, was sie zu einem potenziellen Ziel für einen Impfstoff machte, sagte Lendahl.

„Damit das Immunsystem den Tumor angreifen kann, muss sich dieser Unterschied auf der Oberfläche der Tumorzellen manifestieren. Ansonsten ist es ziemlich sinnlos“, fügte Lendahl hinzu.

Die Idee eines Krebsimpfstoffs gibt es schon seit Jahrzehnten. Der weit verbreitete HPV-Impfstoff zielt auf das Virus ab, das mit einem erhöhten Risiko für Gebärmutterhals-, Mund-, Anal- und Peniskrebs verbunden ist. In vielen Fällen halten Krebsimpfstoffe jedoch nicht, was sie versprechen – vor allem, weil der richtige Angriffspunkt nicht gefunden wurde.

„Die Fähigkeit, neospezifische Tumorantigene zu identifizieren, hat sich wirklich zu einem großen Bereich der Krebsforschung entwickelt, da sie die Möglichkeit bietet, tumorspezifische Krebsimpfstoffe zu entwickeln“, sagte Hans-Gustaf Ljunggren, Professor für Immunologie am Karolinska Institutet in einem von der Königlich Schwedischen Akademie der Wissenschaften geteilten Video. „Das ist eine fantastische Entdeckung.“

Durch die Sequenzierung der DNA von gesunden Zellen und Krebszellen identifizierten Wu und ihr Team die einzigartigen Tumor-Neoantigene eines Krebspatienten. Synthetische Kopien dieser einzigartigen Neoantigene könnten als personalisierter Impfstoff verwendet werden, um das Immunsystem zu aktivieren, um die Krebszellen anzugreifen. Wu und ihr Team wollten diese Technologie in einer Studie an Patienten mit fortgeschrittenem Melanom testen.

Die Idee, dass jeder an der Studie beteiligte Patient einen individuellen Impfstoff erhalten würde, sei für die US-amerikanische Food and Drug Administration, die klinische Studien reguliert, zunächst schwer zu verstehen, sagte Wu. Typischerweise würde die FDA verlangen, dass die Impfstoffe zunächst in Tierversuchen getestet werden.

Wu und ihr Team brachten ihre Argumente vor: „Der Raum war voll. Es war der erste (Prozess) dieser Art, und es waren Leute aus vielen verschiedenen Ämtern anwesend. Unser Argument war: „Das ist personalisiert. Was auch immer wir bei einem Tier tun, passt nicht wirklich zum Menschen – warum also überhaupt diesen Weg gehen?“

Nach Erhalt der FDA-Zulassung impfte das Team sechs Patienten mit fortgeschrittenem Melanom mit einer Sieben-Schuss-Serie patientenspezifischer Neoantigen-Impfstoffe. Die bahnbrechenden Ergebnisse wurden 2017 in einem Artikel in Nature veröffentlicht. Bei einigen Patienten führte diese Behandlung dazu, dass die Zellen des Immunsystems aktiviert wurden und die Tumorzellen angreifen. Die Ergebnisse lieferten zusammen mit einem anderen im selben Jahr veröffentlichten Papier unter der Leitung der Gründer des mRNA-Impfstoffunternehmens BioNTech einen „Grundsatzbeweis“, dass ein Impfstoff gezielt auf den spezifischen Tumor einer Person angewendet werden kann, sagte Lendahl.

Eine Nachuntersuchung durch Wus Team vier Jahre, nachdem die Patienten die im Jahr 2021 veröffentlichten Impfstoffe erhalten hatten, zeigte, dass die Immunreaktionen wirksam waren, um Krebszellen unter Kontrolle zu halten.

„Ich bin allen Patienten dankbar, die an unserer Studie teilgenommen haben, denn sie sind … aktive Partner“, sagte Wu. „Es ist schwer genug, sich einer Behandlung zu unterziehen, aber dann eine Behandlung zu durchlaufen, deren Nutzen unbekannt ist, und bereit zu sein, alle Extras in Anspruch zu nehmen, die wir für diese Art von Forschung benötigen. Es gibt mehr Tests, es gibt mehr Blutabnahmen, es gibt mehr Biopsien.“

Seitdem hat Wus Team zusammen mit anderen Gruppen medizinischer Forscher und Pharmaunternehmen, darunter Merck, Moderna und BioNTech, dieses Forschungsgebiet weiterentwickelt und es laufen Versuche für Impfstoffe zur Behandlung von Bauchspeicheldrüsen- und Lungenkrebs sowie Melanomen.

Bei allen laufenden Studien handelt es sich um kleine Studien, an denen in der Regel eine Handvoll Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung und einer hohen Toleranz gegenüber Sicherheitsrisiken beteiligt sind. Um zu zeigen, dass diese Art von Krebsimpfstoffen wirken, sind viel größere randomisierte Kontrollstudien erforderlich.

„Ich meine, die Zahlen sind aus offensichtlichen Gründen gering“, sagte Lendahl. „Die Daten sehen ermutigend aus, aber sie stehen natürlich noch am Anfang.“

Wissenschaftler finden auch heraus, wie die Impfstoffe am effektivsten formatiert werden können. Wus Gruppe und andere haben Impfstoffe verwendet, die aus Peptiden oder Proteinketten hergestellt wurden. Moderna und BioNtech verwenden mRNA, die die Unternehmen als Pioniere bei der Entwicklung von Impfstoffen gegen Covid-19 entwickelt haben, um den Zellen eine Reihe von Anweisungen zur Herstellung der relevanten Proteine ​​zu übermitteln.

„Ich glaube, dass es viele Wege nach Rom gibt. Ich denke, es gibt viele verschiedene Liefermodalitäten, aber jeder Lieferansatz kann mit unterschiedlichem Schnickschnack optimiert werden“, sagte Wu. „Es muss in die Art und Weise investiert werden, wie dieser Bereitstellungsansatz optimal funktioniert. Und im Moment gibt es einen riesigen Appetit auf mRNA, der durch unsere Pandemie genährt wird.“

Krebsimpfstoffe haben sich als die vielversprechendsten bei Tumoren erwiesen, die Onkologen umgangssprachlich als „heiße Tumore“ bezeichnen, die schnell mutieren, etwa bei Melanomen, auf die sich Wu zunächst konzentrierte. Es ist nicht klar, ob sie gegen „kalte Tumore“ wie Brustkrebs wirksam sind, die träge sind.

„Es ist einfacher, wenn spontan mehr Mutationen im Tumor auftreten, weil man für die Herstellung seines Impfstoffs eine bessere Auswahl an potenziellen kleinen Molekülen zur Verfügung hat“, sagte Lendahl.

Eine weitere Herausforderung bestehe darin, diese Impfstoffe kostengünstiger und zeitkritischer herzustellen, damit sie eine große Zahl von Krebspatienten erreichen könnten, sagte Wu. Derzeit kann die Herstellung der individualisierten Impfstoffe Wochen, wenn nicht Monate dauern und Hunderttausende Dollar kosten. Ein aktiver Forschungszweig ist die Entwicklung von Impfstoffen, die auf Neoantigene abzielen, die von Patienten mit demselben Krebstyp gemeinsam genutzt werden. Dies weckt die Hoffnung auf einen „Standard“-Impfstoff, den viele Menschen ohne einen langwierigen Personalisierungsprozess verwenden könnten.

Eine andere Frage ist, ob die Impfstoffe in Kombination mit anderen Behandlungen am besten wirken, um sie zu einem wirksameren Mittel zu machen, und wenn ja, welche.

Die Ende letzten Jahres veröffentlichten Ergebnisse einer Studie ergaben, dass ein von Merck und Moderna entwickelter Impfstoff wird Patienten mit fortgeschrittenem Melanom verabreicht zusammen mit einer Art Immuntherapie namens Keytruda, Ein auf Checkpoint-Inhibitoren basierendes Medikament führte zu einem geringeren Risiko eines erneuten Auftretens oder Todes als diejenigen, die das Medikament allein erhielten, sagten die Unternehmen.

Es ist auch nicht bekannt, an welchem ​​Punkt im Behandlungszyklus Impfstoffe am nützlichsten sein werden – bei der Behandlung früh erkannter Krebserkrankungen, bei der Unterstützung von Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung oder bei der Sicherstellung, dass Patienten krebsfrei bleiben. Die meisten laufenden Studien betreffen Patienten mit Krebs im Spätstadium oder Patienten in Remission, aber Wu sagte, sie glaube, dass Impfstoffe im Frühstadium der Erkrankung wirksamer sein könnten.

Trotz der vielen Unbekannten waren die Ergebnisse für einige, die an diesen frühen Krebsimpfstoffversuchen beteiligt waren, lebensverändernd

„Ich bin einfach so dankbar, dass ich es nehmen durfte“, sagte Barbara Brigham, die einen personalisierten Impfstoff gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs erhielt, der von BioNTech getestet wird, letztes Jahr gegenüber CNN. Sie konnte zusehen, wie ihr ältestes Enkelkind das College abschloss – ein Moment, von dem sie nicht glaubte, dass sie ihn noch erleben würde. „Die Gelegenheit und das Timing waren so perfekt“, sagte sie. „Es hat mir geholfen, und ich hoffe, es hilft jemand anderem.“

Brenda Goodman von CNN hat zu diesem Bericht beigetragen.