Soziale Schwierigkeiten bei Autismus im Zusammenhang mit bestimmten Genen

Zusammenfassung: Forscher beleuchten die genetischen Grundlagen des Sozialverhaltens und konzentrieren sich dabei auf die Rolle des Gens GTF2I beim Williams-Syndrom und seinen Kontrast bei Autismus-Spektrum-Störungen.

Die Studie, bei der menschliche pluripotente Stammzellen zur Herstellung von Gehirnorganoiden verwendet wurden, zeigt, dass Veränderungen in GTF2I zu deutlichen Unterschieden in den sozialen Interaktionsfähigkeiten führen können, was sich in einem erhöhten Zelltod und synaptischen Defekten bei Organoiden ohne dieses Gen zeigt.

Diese Entdeckung erweitert nicht nur unser Verständnis von Variationen im Sozialverhalten, sondern öffnet auch die Tür zu möglichen Behandlungen für soziale Beeinträchtigungen im Zusammenhang mit Autismus und bietet neue Hoffnung auf eine verbesserte soziale Funktionsweise. Durch die Aufklärung des Gleichgewichts der GTF2I-Expression trägt die Forschung auch zu unserem Verständnis der menschlichen sozialen Evolution und Zusammenarbeit bei.

Wichtige Fakten:

1. Die zentrale Rolle von GTF2I: Das Gen GTF2I wurde als zentraler Faktor im Sozialverhalten identifiziert, der mit der beim Williams-Syndrom beobachteten Hypersozialität in Zusammenhang steht und im Gegensatz zu Autismus steht.
2. Einblicke in Organoide des Gehirns: Untersuchungen mit Gehirnorganoiden haben gezeigt, dass das Fehlen von GTF2I zu erheblichen Problemen bei der neuronalen Entwicklung führt, einschließlich erhöhtem Zelltod und synaptischen Defekten.
3. Potenzial für die Behandlungsentwicklung: Die Ergebnisse legen die Möglichkeit nahe, Behandlungen zu entwickeln, die die GTF2I-Expression modulieren und möglicherweise Menschen mit Autismus dabei helfen, ihre sozialen Interaktionen zu verbessern.

Quelle: UCSD

Personen mit der neurologischen Entwicklungsstörung Williams-Syndrom haben eine gesellige „Cocktailparty“-Persönlichkeit, während Personen mit der entgegengesetzten genetischen Veränderung im Gegensatz dazu tendenziell autistische Züge haben und anfällig für soziale Probleme sind.

Dank neuer Erkenntnisse von Forschern des Sanford Stem Cell Institute der University of California San Diego verstehen Wissenschaftler nun besser, warum.

Die Studie wurde am 27. Februar 2024 in veröffentlicht Zellberichtekann helfen, Unterschiede in der menschlichen Persönlichkeit zu erklären und könnte sogar zur Entwicklung einer Behandlung führen, die es manchen Menschen mit Autismus erleichtert, besser in der Gesellschaft zu funktionieren.

Das Williams-Syndrom wird oft als „das Gegenteil von Autismus“ bezeichnet und ist eine seltene genetische Erkrankung, die durch die Deletion von etwa 25 Genen in der Chromosomenregion 7q11.23 verursacht wird. Diese Veränderung führt zu einer Konstellation von Symptomen wie Herzerkrankungen und Entwicklungsverzögerungen. Charakteristisch für ihn ist eine auffallend engagierte Persönlichkeit mit hoher Geselligkeit, Gesprächigkeit und einem Vokabular, hinter dem sich ein typischerweise unterdurchschnittlicher IQ verbirgt.

Die sozialen Stärken des Williams-Syndroms sind jedoch ein zweischneidiges Schwert. Menschen mit dieser scheinbar paradoxen Erkrankung kennen keine Fremden und sind daher besonders anfällig für Missbrauch und Mobbing.

Anstelle einer Deletion von Genen in der Chromosomenregion 7q11.23 weist die DNA einiger Menschen eine Verdoppelung auf, was zu Verhaltensweisen führt, die wiederum genau das Gegenteil von denen sind, die Personen mit Williams-Syndrom zeigen. Menschen mit dieser gegensätzlichen seltenen genetischen Veränderung – bekannt als 7q11.23-Duplikationssyndrom – leiden üblicherweise unter Symptomen wie Autismus, sozialer Phobie und selektivem Mutismus.

Während die breitere genetische Region, die dem Williams-Syndrom zugrunde liegt, bereits zuvor untersucht wurde, stellten Wissenschaftler der UC San Diego die Hypothese auf, dass insbesondere ein Gen – GTF2I – hauptsächlich für die soziale Variation der Erkrankung verantwortlich ist.

„Ich beschreibe dieses Gen gerne als das Gen des Vorurteils“, sagte Alysson Muotri, Ph.D.-Direktorin des UC San Diego Integrated Space Stem Cell Orbital Research Center und Hauptautorin des Artikels. „Ohne sie ist jeder auf der Welt dein Freund.“

Um mehr über seine Rolle zu erfahren, verwendeten Forscher menschliche pluripotente Stammzellen, um Miniorgane zu schaffen, die das menschliche Gehirn während der fetalen Entwicklung nachahmen – ohne GFT2I. Im Alter von zwei Monaten waren diese sogenannten Gehirnorganoide kleiner als diejenigen mit GTF2I.

Sie fanden heraus, dass der Verlust des Gens tatsächlich zu einem erhöhten Zelltod, einer verringerten elektrischen Aktivität und Defekten in den Synapsen führte, den elektrochemischen Verbindungen, die es Neuronen ermöglichen, miteinander zu kommunizieren.

Forscher verstehen immer noch nicht ganz, warum die Veränderung des GTF2I-Gens das Gehirn so beeinflusst. Das Team geht davon aus, dass ein erhöhter Zelltod die Anzahl der Zellen im Gehirn verringert – und damit seine elektrische Aktivität. Es ist auch möglich, dass das Gen bei der Reparatur von Synapsen hilft, was bedeutet, dass diejenigen ohne es über eine größere Anzahl solcher Synapsen verfügen, die nicht repariert werden.

Für einige Autisten besteht die Hoffnung auf eine bessere Behandlung

Hunderte Gene wurden mit Autismus in Verbindung gebracht, aber GTF2I „ist das einzige uns bekannte Gen, das die Sozialisation direkter reguliert“, sagte Muotri. Die neue Forschung legt nahe, dass das Gen im Hinblick auf die Sozialität der Hauptakteur bei der Entwicklung des fötalen Gehirns ist. Tatsächlich haben Personen ohne Williams- oder 7q11.23-Duplikationssyndrom – also die meisten von uns – eine ausgewogene Gendosis von GTF2I und sind weder hyper- noch hyposozial.

Die Ergebnisse der neuen Studie stimmen mit früheren Arbeiten überein, die Hypersozialität bei Tieren gezeigt haben, denen GTF2I fehlt. Beispielsweise fressen Fruchtfliegen, denen das Gen fehlt, lieber zusammen, ohne die normalerweise obligatorische „soziale Blase“, und Mäuse, bei denen das Gen gelöscht wurde, sind freundlicher als die meisten anderen.

Darüber hinaus können unglaublicherweise Veränderungen an einem Gen, das die Funktion von GTF2I steuert – und es möglicherweise ausschaltet –, zumindest teilweise für das liebevolle, freundliche Wesen domestizierter Hunde im Vergleich zu wilden Wölfen verantwortlich sein.

Dank der Erkenntnisse von Muotris Team besteht möglicherweise Hoffnung für Menschen mit GFT2I-bedingtem Autismus. Die Forschung hat den Weg für die potenzielle Entwicklung eines Arzneimittels geebnet, das seine Expression reguliert und so die soziale Interaktion betroffener Personen erleichtert.

Eine solche Behandlung kann auch denjenigen helfen, die über ein normales GFT2I-Gen verfügen, das durch das Epigenom „abgeschaltet“ wurde, biochemische Regulatoren, die die Expression unserer Gene während der Entwicklung und über die gesamte Lebensspanne hinweg verändern.

Die Arbeit des Teams wirft auch Licht auf die Entwicklung der menschlichen Sozialität, behauptet Muotri. Schimpansen – der nächste evolutionäre Verwandte des Menschen – sind sozial, aber nur bis zu einem gewissen Grad, und ziehen es vor, mit nur wenigen anderen Schimpansen gleichzeitig zu tun zu haben. Menschen hingegen „bilden große Gemeinschaften, in denen wir einander vertrauen, ohne uns wirklich zu kennen“, sagte er. Ein typisches Beispiel: „Wenn man ein Flugzeug betritt, verlangt man nicht, den Pilotenschein vorzuzeigen.“

GFT2I gehört „höchstwahrscheinlich zu den Genen, die Menschen helfen, dieses sichere Gleichgewicht zu erreichen, bei dem wir der Gemeinschaft vertrauen, uns aber manchmal nicht im gleichen Maße vertrauen“, fügte er hinzu. „Es gibt eine Feinabstimmung der Sozialisation beim Menschen, die man bei anderen Arten nicht sieht.“

Das Ergebnis ist die Fähigkeit zur effektiven Zusammenarbeit – und diese Zusammenarbeit, so Muotri, sei der Schlüssel zu den größten Errungenschaften der Menschheit gewesen: „Wenn wir zusammenarbeiten, können wir einen Mann auf den Mond bringen.“ Wenn wir zusammenarbeiten, können wir das menschliche Genom entschlüsseln. Weil wir zusammenarbeiten.“

Zu den Co-Autoren der Studie gehören Jason W. Adams, Annabelle Vinokur, Janaína S. de Souza, Charles Austria, Bruno S. Guerra, Roberto H. Herai und Karl J. Wahlin, alle von der UC San Diego.

Finanzierung: Die Studie wurde teilweise von den National Institutes of Health finanziert (Zuschüsse R01MH100175, R01NS105969, P01 NICHD033113, MH123828, R01NS123642, R01MH127077, R01ES033636, R21MH128827, R01AG078959, R01DA05). 6908, R01HD107788, R01HG012351, R21HD109616, R01MH107367 und 5T32GM007198, 1-DP2 -OD006495-01), des US-Verteidigungsministeriums (W81XWH2110306) und ein CARTA-Stipendium.

Über diese Neuigkeiten aus den Bereichen Soziale Neurowissenschaften, ASD und Genetikforschung

Autor: Miles Martin
Quelle: UCSD
Kontakt: Miles Martin – UCSD
Bild: Das Bild stammt von Neuroscience News

Ursprüngliche Forschung: Offener Zugang.
“Verlust von GTF2I fördert neuronale Apoptose und synaptische Reduktion in menschlichen Zellmodellen der Neuroentwicklung“ von Alysson Muotri et al. Zellberichte

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Abstrakt

Verlust von GTF2I fördert die neuronale Apoptose und die synaptische Reduktion in menschlichen Zellmodellen der Neuroentwicklung

Höhepunkte

• GTF2I-KO-Organoide zeigen transkriptomische Veränderungen in der synaptischen Funktion und Apoptose
• GTF2I-KO-Neuronalvorläufer weisen höhere Proliferationsraten auf
• GTF2I-KO-Neuronen haben eine verringerte synaptische Integrität und eine erhöhte Apoptose
• GTF2I-KO-Organoide haben weniger synaptische Proteine ​​und eine verringerte elektrische Aktivität

Zusammenfassung

Personen mit Williams-Syndrom (WS), einer neurologischen Entwicklungsstörung, die durch den hemizygoten Verlust von 26–28 Genen im Alter von 7q11.23 verursacht wird, weisen typischerweise einen hypersozialen Phänotyp auf.

Variationen und Mutationen in der Kopienzahl in einem dieser Gene, GTF2I, sind mit einer veränderten Sozialität verbunden und sollen der Hypersozialität bei WS zugrunde liegen. Allerdings ist der Beitrag von GTF2I Die Auswirkungen auf die neurologische Entwicklung des Menschen sind nach wie vor kaum verstanden.

Hier werden menschliche Zellmodelle der Neuroentwicklung, einschließlich neuronaler Vorläufer, Neuronen und dreidimensionaler kortikaler Organoide, von CRISPR-Cas9-editierten unterschieden GTF2I-ausschlagen (GTF2I-KO) pluripotente Stammzellen, um deren Rolle zu untersuchen GTF2I in der menschlichen Neuroentwicklung. GTF2I-KO-Vorläufer weisen eine erhöhte Proliferation und Zellzyklusveränderungen auf.

Kortikale Organoide und Neuronen zeigen einen erhöhten Zelltod und eine synaptische Dysregulation, einschließlich synaptischer Strukturdysfunktion und verminderter elektrophysiologischer Aktivität auf einem Multielektroden-Array.

Unsere Ergebnisse legen nahe, dass Veränderungen in der Integrität synaptischer Schaltkreise ein wichtiger Vermittler für den Zusammenhang zwischen Veränderungen in sein könnten GTF2I und Variation im phänotypischen Ausdruck der menschlichen Sozialität.