Familiär gehäufte Krankheiten haben meist genetische Ursachen. Bei einigen handelt es sich um genetische Mutationen, die bei Vererbung die Krankheit direkt verursachen. Bei anderen handelt es sich um Risikogene, die den Körper so beeinflussen, dass sich die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass jemand an der Krankheit erkrankt. Bei der Alzheimer-Krankheit können genetische Mutationen in einem von drei spezifischen Genen die Krankheit verursachen, und andere Risikogene erhöhen oder verringern das Risiko, an Alzheimer zu erkranken.
Einige genetische Mutationen oder Varianten interagieren mit anderen genetischen Veränderungen, die zur Alzheimer-Krankheit führen. In einigen Fällen können Genveränderungen in einer Weise mit Alzheimer verursachenden Genvarianten interagieren, die sich als vorteilhaft erweisen; Sie unterdrücken tatsächlich die pathologischen Gehirnveränderungen, zu denen die anderen Mutationen normalerweise führen würden. Diese schützenden Genvarianten können den kognitiven Verfall drastisch verlangsamen oder verhindern. In zwei aktuellen Fallberichten zur familiären Alzheimer-Krankheit verzögerten Mutationen die Alzheimer-Symptome um Jahrzehnte.
Ich bin Neurologe und Neurowissenschaftler und habe meine berufliche Laufbahn damit verbracht, die Alzheimer-Krankheit und Demenz sowohl im Labor als auch in der Klinik zu erforschen. Die Bestimmung, wie Gene die Gehirnchemie beeinflussen, ist von entscheidender Bedeutung für das Verständnis des Verlaufs der Alzheimer-Krankheit und für die Entwicklung von Interventionen zur Verhinderung oder Verzögerung des kognitiven Verfalls.
Die Amyloid-Hypothese
Anfang der 1990er Jahre stellten Wissenschaftler die Amyloid-Hypothese auf, um die Entstehung der Alzheimer-Krankheit zu erklären. Die ersten neuropathologischen Veränderungen, die im Gehirn von Alzheimer-Patienten festgestellt wurden, waren die Bildung von Amyloid-Plaques – Klumpen aus Proteinstücken namens Beta-Amyloid. Es wurde angenommen, dass sich weitere Veränderungen im Alzheimer-Gehirn später im Krankheitsverlauf entwickeln, beispielsweise die Ansammlung eines anderen Typs abnormaler Proteine, der sogenannten neurofibrillären Knäuel.
Beta-Amyloid beginnt sich bis zu 15 Jahre vor dem Auftreten von Symptomen im Gehirn anzusammeln. Die Symptome korrelieren mit der Anzahl der neurofibrillären Knäuel im Gehirn – je mehr Knäuel, desto schlechter die Wahrnehmung. Forscher haben versucht herauszufinden, ob die Vorbeugung oder Entfernung von Amyloid-Plaques im Gehirn eine wirksame Behandlung wäre.
Stellen Sie sich die Aufregung der wissenschaftlichen Gemeinschaft in den 1990er Jahren vor, als Forscher drei verschiedene Gene identifizierten, die die familiäre Alzheimer-Krankheit verursachen – und alle drei waren mit Beta-Amyloid verbunden.
Das erste war das Amyloid-Vorläuferprotein-Gen. Dieses Gen weist Zellen an, das Amyloid-Vorläuferprotein zu produzieren, das in kleinere Fragmente zerfällt, einschließlich des Beta-Amyloids, das im Gehirn Amyloid-Plaques bildet.
Das zweite Gen wurde Presenilin 1 oder PSEN-1 genannt, ein Protein, das benötigt wird, um das Vorläuferprotein in Beta-Amyloid zu schneiden.
Das dritte Gen, Presenilin 2 oder PSEN-2, ist eng mit PSEN-1 verwandt, kommt aber in einer kleineren Anzahl von Familien mit familiärer Alzheimer-Krankheit vor.
Diese Ergebnisse untermauerten die Erklärung der Krankheit durch die Amyloid-Hypothese. Allerdings haben sich in den letzten Jahrzehnten Unsicherheit und Widerstand gegen die Amyloid-Hypothese entwickelt. Dies hing zum Teil mit der Erkenntnis zusammen, dass mehrere andere Prozesse – neurofibrilläre Knäuel, Entzündungen und Aktivierung des Immunsystems – ebenfalls an der bei Alzheimer beobachteten Neurodegeneration beteiligt sind.
Die Hypothese erhielt auch erheblichen Widerstand, nachdem viele klinische Studien, in denen versucht wurde, die Wirkung von Amyloid zu blockieren oder es aus dem Gehirn zu entfernen, erfolglos waren. In einigen Fällen hatten die Behandlungen erhebliche Nebenwirkungen. Einige Forscher haben starke Verteidigungen für die Hypothese entwickelt. Aber bis eine klinische Studie, die auf der Amyloid-Hypothese basiert, endgültige Ergebnisse liefern könnte, würde die Unsicherheit bestehen bleiben.
Genetische Entdeckungen mit Auswirkungen auf die Behandlung
Die überwiegende Mehrheit – mehr als 90 % – der Alzheimer-Fälle tritt im späteren Leben auf, wobei die Krankheitsprävalenz ab dem 65. Lebensjahr schrittweise zunimmt. Solche Fälle kommen meist sporadisch vor und es gibt keine eindeutige familiäre Vorgeschichte von Alzheimer.
Allerdings gibt es in relativ wenigen Familien eine der drei bekannten genetischen Mutationen, die zur Vererbung der Krankheit führen. Bei der familiären Alzheimer-Krankheit erben 50 % jeder Generation das mutierte Gen und entwickeln die Krankheit viel früher, normalerweise im Alter von 30 bis Anfang 50.
In den Jahren 2019 und 2023 identifizierten Forscher Veränderungen in mindestens zwei weiteren Genen, die das Auftreten von Krankheitssymptomen bei Menschen mit familiären Alzheimer-Mutationen deutlich verzögerten. Diese mutierten Gene wurden in einer sehr großen Familie in Kolumbien gefunden, deren Mitglieder im Alter von 40 Jahren dazu neigten, Alzheimer-Symptome zu entwickeln.
Eine Frau in der Familie, die ein mutiertes PSEN-1-Gen trug, hatte bis zu ihrem 70. Lebensjahr keine kognitiven Symptome. Eine genetische Analyse ergab, dass sie eine zusätzliche Mutation in einer Variante des Gens hatte, das für ein Protein namens Apolipoprotein E oder ApoE kodiert. Forscher glauben, dass die Mutation, die sogenannte Christchurch-Variante – benannt nach der Stadt in Neuseeland, in der die Mutation erstmals entdeckt wurde – dafür verantwortlich ist, ihre Krankheit zu beeinträchtigen und zu verlangsamen.
Wichtig ist, dass ihr Gehirn viel Amyloid-Plaque, aber nur sehr wenige neurofibrilläre Knäuel aufwies. Dies deutet darauf hin, dass die Verbindung zwischen beiden unterbrochen wurde und dass die unterdrückte Anzahl neurofibrillärer Knäuel auch den kognitiven Verlust verlangsamte.
Im Mai 2023 berichteten Forscher, dass zwei Geschwister derselben großen Familie ebenfalls erst im Alter von 60 oder Ende 70 Gedächtnisprobleme entwickelten und eine Mutation in einem Gen aufwiesen, das für ein Protein namens Reelin kodiert. Studien an Mäusen legen nahe, dass Reelin eine schützende Wirkung gegen die Ablagerung von Amyloid-Plaques im Gehirn hat. Im Gehirn dieser Patienten befanden sich, wie auch bei dem Patienten mit der Christchurch-Variante, ausgedehnte Amyloid-Plaques, aber nur sehr wenige neurofibrilläre Knäuel. Diese Beobachtung bestätigte, dass die Knäuel für den kognitiven Verlust verantwortlich sind und dass es mehrere Möglichkeiten gibt, die Ansammlung von Amyloid und neurofibrillären Knäueln zu „entkoppeln“.
Die Suche nach Medikamenten, die die Schutzwirkung der Christchurch-Variante oder der Reelin-Mutation nachahmen könnten, könnte dazu beitragen, die Symptome der Alzheimer-Krankheit bei allen Patienten zu verzögern. Da sich die überwiegende Mehrheit der nicht-familiären Alzheimer-Erkrankungen nach dem 70. oder 75. Lebensjahr manifestiert, könnte eine zehnjährige Verzögerung beim Auftreten der ersten Alzheimer-Symptome einen massiven Effekt auf die Verringerung der Prävalenz der Krankheit haben.
Diese Ergebnisse zeigen, dass die Alzheimer-Krankheit verlangsamt werden kann und werden hoffentlich zu weiteren neuen Therapien führen, die die Krankheit eines Tages nicht nur behandeln, sondern auch verhindern können.
Startet und stoppt
Trotz über 20 Jahren voller Zweifel und Therapieversagen konnten in den letzten Jahren positive Ergebnisse mit drei verschiedenen Behandlungen – Aducanumab, Lecanemab und Donanemab – erzielt werden, die Amyloid-Plaques entfernen und den Verlust kognitiver Funktionen bis zu einem gewissen Grad verlangsamen. Obwohl immer noch darüber diskutiert wird, inwieweit eine Verlangsamung des Rückgangs klinisch bedeutsam ist, stützen diese Erfolge die Amyloid-Hypothese. Sie weisen auch darauf hin, dass für eine optimale Behandlung andere Strategien erforderlich sind.
Die Zulassung der ersten Antikörperbehandlung gegen Alzheimer, Aducanumab, die unter dem Markennamen Aduhelm verkauft wird, durch die US-amerikanische Food and Drug Administration im Jahr 2021 war umstritten. Nur eine der beiden klinischen Studien, in denen die Sicherheit und Wirksamkeit am Menschen getestet wurde, erbrachte positive Ergebnisse. Die FDA hat das Medikament auf der Grundlage dieser einzelnen Studie im Rahmen eines beschleunigten Zulassungsverfahrens zugelassen, bei dem Behandlungen, die einen ungedeckten klinischen Bedarf erfüllen, eine beschleunigte Zulassung erhalten können.
Der zweite Antikörper, Lecanemab, verkauft als Leqembi, wurde im Januar 2023 über denselben beschleunigten Zulassungsweg zugelassen. Im Juli 2023 wurde es dann vollständig genehmigt.
Der dritte Antikörper, Donanemab, hat eine klinische Phase-III-Studie erfolgreich abgeschlossen und wartet auf weitere Sicherheitsdaten. Sobald der Antrag bei der FDA eingereicht wird, prüft die Behörde die Zulassung des Arzneimittels.
Dieser Artikel wurde von The Conversation unter einer Creative Commons-Lizenz erneut veröffentlicht. Lesen Sie den Originalartikel.