Psychedelika aktivieren Serotonin, um eine antidepressive Wirkung zu erzielen

Zusammenfassung: Eine neue Studie hat unser Verständnis darüber erweitert, wie Psychedelika Serotoninrezeptoren aktivieren, um potenzielle Behandlungen für neuropsychiatrische Störungen anzubieten. Darin wird die Wechselwirkung von Psychedelika wie LSD und Psilocybin mit dem Serotoninrezeptor 5-HT1A identifiziert, die für ihre therapeutischen Wirkungen von entscheidender Bedeutung ist.

Durch die Synthese von Derivaten von 5-MeO-DMT, einer Verbindung, die in der Colorado-River-Kröte vorkommt, zeigte das Team, dass eine spezifische gezielte Wirkung von 5-HT1A zu antidepressiven Wirkungen ohne Halluzinationen führen kann. Diese Erkenntnisse ebnen den Weg für die Entwicklung nicht halluzinogener, aus Psychedelika gewonnener Medikamente gegen Erkrankungen wie Depressionen und Angstzustände.

Wichtige Fakten:

1. Molekulare Ziele von Psychedelika identifiziert: Die Studie zeigt, wie Psychedelika neben dem bekannten 5-HT2A-Rezeptor auch den 5-HT1A-Rezeptor ansprechen, um therapeutische Ergebnisse zu vermitteln.
2. Potenzial für nicht halluzinogene Behandlungen: Eine neu synthetisierte Verbindung, 4-F, 5-MeO-PyrT, zeigte durch die 5-HT1A-Aktivierung eine antidepressive Wirkung, was einen Weg zu Therapien nahelegt, die keine Halluzinationen auslösen.
3. Implikationen für die Behandlung der psychischen Gesundheit: Diese Forschung könnte einen erheblichen Einfluss auf die Entwicklung neuer Behandlungen für psychische Störungen haben, indem sie das therapeutische Potenzial von Psychedelika nutzt und gleichzeitig ihre psychoaktiven Wirkungen minimiert.

Quelle: Mount-Sinai-Krankenhaus

Forscher an der Icahn School of Medicine am Mount Sinai haben wertvolle Erkenntnisse über die komplexen Mechanismen gewonnen, durch die eine Klasse psychedelischer Arzneimittel an Serotoninrezeptoren bindet und diese aktiviert, um potenzielle therapeutische Wirkungen bei Patienten mit neuropsychiatrischen Störungen wie Depressionen und Angstzuständen hervorzurufen.

In einer am 8. Mai veröffentlichten Studie NaturDas Team berichtete, dass bestimmte psychedelische Medikamente mit einem unterschätzten Mitglied der Serotoninrezeptorfamilie im Gehirn, bekannt als 5-HT1A, interagieren, um in Tiermodellen therapeutische Vorteile zu erzielen.

„Psychedelika wie LSD und Psilocybin sind mit vielversprechenden ersten Ergebnissen in klinische Studien eingetreten, obwohl wir immer noch nicht verstehen, wie sie verschiedene molekulare Ziele im Gehirn angreifen, um ihre therapeutischen Wirkungen auszulösen“, sagt Erstautorin Audrey Warren, eine Ph.D. Kandidat an der Graduate School of Biomedical Sciences am Icahn Mount Sinai

„Unsere Studie zeigt zum ersten Mal, wie Serotoninrezeptoren wie 5-HT1A wahrscheinlich die subjektiven Auswirkungen der psychedelischen Erfahrung modulieren und auch eine potenziell entscheidende Rolle bei ihrem klinisch beobachteten therapeutischen Ergebnis spielen.“

Es ist bekannt, dass LSD und 5-MeO-DMT, ein Psychedelikum, das in den Sekreten der Colorado-River-Kröte vorkommt, ihre halluzinogenen Wirkungen über den Serotoninrezeptor 5-HT2A vermitteln, obwohl diese Medikamente auch 5-HT1A aktivieren, ein validiertes therapeutisches Ziel für die Behandlung Depression und Angst.

In enger Zusammenarbeit mit Co-Autor Dalibor Sames, Ph.D., Professor am Department of Chemistry der Columbia University, synthetisierte und testete das Team 5-MeO-DMT-Derivate in Zellsignalassays und Kryo-Elektronenmikroskopie, um die wichtigsten chemischen Komponenten zu identifizieren führt wahrscheinlich dazu, dass ein Medikament bevorzugt 5-HT1A gegenüber 5-HT2A aktiviert.

Diese Übung führte zu der Entdeckung, dass eine Verbindung mit der Bezeichnung 4-F, 5-MeO-PyrT die 5-HT1A-selektivste Verbindung in dieser Reihe war. Lyonna Parise, Ph.D., Dozentin im Labor von Scott Russo, Ph.D., Direktor des Center for Affective Neuroscience und des Brain and Body Research Center am Icahn Mount Sinai, testete diese Leitverbindung dann in einem Mausmodell von Depression und zeigte, dass 4-F, 5-MeO-PyrT antidepressivumähnliche Wirkungen hatte, die effektiv durch 5-HT1A vermittelt werden.

„Wir konnten das 5-MeO-DMT/Serotonin-Gerüst feinabstimmen, um die maximale Aktivität an der 5-HT1A-Schnittstelle und minimale Aktivität an 5-HT2A zu erreichen“, erklärt der leitende Autor Daniel Wacker, Ph.D., Assistenzprofessor für Pharmakologische Wissenschaften und Neurowissenschaften am Icahn Mount Sinai.

„Unsere Ergebnisse legen nahe, dass andere Rezeptoren als 5-HT2A nicht nur die Verhaltenseffekte von Psychedelika modulieren, sondern auch wesentlich zu deren therapeutischem Potenzial beitragen können.

„Tatsächlich waren wir angenehm überrascht von der Stärke dieses Beitrags zu 5-MeO-DMT, das derzeit in mehreren klinischen Studien zur Behandlung von Depressionen getestet wird. Wir glauben, dass unsere Studie zu einem besseren Verständnis der komplexen Pharmakologie von Psychedelika führen wird, an der viele Rezeptortypen beteiligt sind.“

Tatsächlich sind die Forscher aufgrund ihrer bahnbrechenden Erkenntnisse zuversichtlich, dass es bald möglich sein könnte, neuartige Medikamente auf psychedelischer Basis zu entwickeln, die nicht die halluzinogenen Eigenschaften aktueller Medikamente besitzen.

Ihre Erwartungen wurden durch die Entdeckung erhöht, dass ihre Leitverbindung – das 5-HT1A-selektivste Analogon zu 5-MeO-DMT – antidepressive Wirkungen ohne die 5-HT2A-bedingten Halluzinationen zeigte.

Ein weiteres kurzfristiges Ziel für Wissenschaftler ist die Untersuchung der Auswirkungen von 5-MeO-DMT in präklinischen Depressionsmodellen (angesichts der Forschungsbeschränkungen im Zusammenhang mit psychedelischen Arzneimitteln waren Studien mit einem 5-MeO-DMT-Derivat auf Tiermodelle beschränkt).

„Wir haben gezeigt, dass Psychedelika komplexe physiologische Wirkungen haben, die viele verschiedene Rezeptortypen umfassen“, betont Erstautor Warren, „und sind nun bereit, auf dieser Erkenntnis aufzubauen, um verbesserte Therapeutika für eine Reihe von psychischen Störungen zu entwickeln.“

Über diese Neuigkeiten aus der Forschung zu Psychopharmakologie und Psychedelika

Autor: Audrey Warren
Quelle: Mount-Sinai-Krankenhaus
Kontakt: Audrey Warren – Mount Sinai Hospital
Bild: Das Bild stammt von Neuroscience News

Ursprüngliche Forschung: Geschlossener Zugang.
„Strukturelle Pharmakologie und therapeutisches Potenzial von 5-Methoxytryptaminen“ von Audrey Warren et al. Natur

Abstrakt

Strukturpharmakologie und therapeutisches Potenzial von 5-Methoxytryptaminen

Psychedelische Substanzen wie Lysergsäurediethylamid (LSD) und Psilocybin zeigen Potenzial für die Behandlung verschiedener neuropsychiatrischer Erkrankungen. Es wird angenommen, dass diese Verbindungen ihre halluzinogenen und therapeutischen Wirkungen über den Serotoninrezeptor (5-Hydroxytryptamin (5-HT)) 5-HT vermitteln_2A (Ref. ).

Allerdings 5-HT_1A spielt auch eine Rolle bei den Verhaltenseffekten von Tryptamin-Halluzinogenen, insbesondere 5-Methoxy-N,N-Dimethyltryptamin (5-MeO-DMT), ein Psychedelikum, das im Toxin der Colorado-River-Kröten vorkommt.

Obwohl 5-HT_1A Da es sich um ein validiertes therapeutisches Ziel handelt, ist wenig darüber bekannt, wie Psychedelika 5-HT beeinflussen_1A und welche Wirkungen dieser Rezeptor vermittelt.

Hier kartieren wir die molekularen Grundlagen der 5-MeO-DMT-Pharmakologie anhand von fünf kryogenen Elektronenmikroskopie (Kryo-EM)-Strukturen von 5-HT_1Asystematische medizinische Chemie, Rezeptormutagenese und Mausverhalten.

Struktur-Aktivitäts-Beziehungsanalysen von 5-Methoxytryptaminen an beiden 5-HT_1A und 5-HT_2A ermöglichen die Charakterisierung molekularer Determinanten von 5-HT_1A Signalstärke, Wirksamkeit und Selektivität.

Darüber hinaus vergleichen wir die strukturellen Wechselwirkungen und die In-vitro-Pharmakologie von 5-MeO-DMT und Analoga mit dem pan-serotonergen Agonisten LSD und dem klinisch verwendeten 5-HT_1A Agonisten.

Wir zeigen, dass ein 5-HT_1ADas selektive 5-MeO-DMT-Analogon weist keine halluzinogenen Wirkungen auf, behält aber seine anxiolytische und antidepressive Wirkung bei sozial besiegten Tieren bei.

Unsere Studien decken molekulare Aspekte von 5-HT auf_1A-gezielte Psychedelika und Therapeutika, die die zukünftige Entwicklung neuer Medikamente für neuropsychiatrische Erkrankungen erleichtern könnten.