In einer deutlichen Ablehnung der Zulassung des umstrittenen Alzheimer-Medikaments von Biogen durch die Food and Drug Administration sind drei Wissenschaftler aus dem unabhängigen Ausschuss zurückgetreten, der die Behörde bei der Behandlung beriet.
“Dies könnte die schlimmste Zulassungsentscheidung sein, die die FDA getroffen hat, an die ich mich erinnern kann”, sagte Dr. Aaron Kesselheim, Professor für Medizin an der Harvard Medical School und am Brigham and Women’s Hospital, der am Donnerstag nach sechs Jahren im Ausschuss seinen Rücktritt einreichte .
Er sagte, die Zulassung des Medikaments Aducanumab durch die Behörde, das als Aduhelm vermarktet wird, eine monatliche intravenöse Infusion, die Biogen auf 56.000 US-Dollar pro Jahr festgesetzt hat, sei falsch „aufgrund so vieler verschiedener Faktoren, angefangen von der Tatsache, dass es keine guten Beweise gibt“. dass das Medikament wirkt.“
Zwei weitere Mitglieder des Komitees traten Anfang dieser Woche zurück und drückten ihre Bestürzung über die Zulassung des Medikaments aus, obwohl das Komitee es nach Überprüfung der klinischen Studiendaten im November überwältigend ablehnte.
Das Komitee hatte festgestellt, dass die Beweise nicht überzeugend zeigten, dass Aduhelm den kognitiven Verfall bei Menschen im Frühstadium der Krankheit verlangsamen kann – und dass das Medikament möglicherweise schwerwiegende Nebenwirkungen von Hirnschwellungen und Hirnblutungen verursachen könnte. Keines der elf Ausschussmitglieder hielt das Medikament für zulassungsreif: Zehn stimmten dagegen, eines war unsicher.
„Die Zulassung eines nicht wirksamen Medikaments hat ernsthaftes Potenzial, die zukünftige Erforschung neuer Behandlungen zu beeinträchtigen, die wirksam sein könnten“, sagte Dr. Joel Perlmutter, Neurologe an der Washington University School of Medicine in St. Louis, der als erster zurücktrat vom Ausschuss.
„Darüber hinaus wird die Einführung der Aducanumab-Therapie potenziell Milliarden von Dollar kosten, und diese Dollars könnten besser für die Entwicklung besserer Evidenz für Aducanumab oder andere therapeutische Interventionen ausgegeben werden“, fügte Dr. Perlmutter hinzu.
Shannon P. Hatch, eine Sprecherin der FDA, sagte, die Behörde äußern sich nicht zu Angelegenheiten, die einzelne Mitglieder von Beratungsausschüssen betreffen.
Biogen plant, das Medikament in etwa zwei Wochen auszuliefern. Es erwartet, dass mehr als 900 Standorte im ganzen Land, in der Regel Gedächtniskliniken, die Patienten mit Demenz behandeln, bald bereit sein werden, das Medikament zu verabreichen.
Die Entscheidung der FDA, grünes Licht dafür zu geben, die am Montag bekannt gegeben wurde, war die erste Zulassung einer Alzheimer-Behandlung seit 18 Jahren. Patientenvertretungsgruppen hatten auf die Zulassung gedrängt, weil es nur fünf andere Medikamente für den schwächenden Zustand gibt und sie nur wenige Monate lang Demenzsymptome behandeln.
Aber spätestens seit letztem Herbst haben mehrere angesehene Experten, darunter einige Alzheimer-Ärzte, die an den klinischen Studien mit Aducanumab gearbeitet haben, gesagt, dass die verfügbaren Beweise erhebliche Zweifel an der Wirksamkeit des Medikaments aufkommen lassen. Sie sagten auch, dass selbst wenn es den kognitiven Rückgang bei einigen Patienten verlangsamen könnte, der vorgeschlagene Nutzen – eine Verlangsamung der Symptome für ungefähr vier Monate über 18 Monate – für die Patienten kaum wahrnehmbar sein könnte und die Risiken von Nebenwirkungen auf das Gehirn nicht aufwiegen würde.
Neben dem hohen Preis des Medikaments könnten zusätzliche Kosten für das Screening von Patienten vor der Behandlung und für regelmäßige MRTs, die zur Überwachung ihres Gehirns auf Probleme erforderlich sind, die Rechnung um Zehntausende von Dollar erhöhen. Es wird erwartet, dass Medicare einen Großteil der Rechnung trägt.
„Den Patienten ein Medikament zu geben, das nicht wirkt und natürlich große Risiken birgt, die mehrere MRTs zu einem Preis von 56.000 US-Dollar pro Jahr erfordern, bringt Patienten in eine wirklich herausfordernde Lage und bringt auch Ärzte in eine schwierige Lage“, sagte Dr ., sagte Kesselheim.
Abgesehen von ihrer Überzeugung, dass die vorhandenen Beweise für den Nutzen von Aduhelm schwach sind, lehnten die zurückgetretenen Mitglieder des Beratungsausschusses – sowie mehrere prominente Alzheimer-Experten – zwei wichtige Aspekte der Zulassungsentscheidung der FDA ab.
Ein Problem ist, dass die FDA das Medikament für eine viel breitere Gruppe von Patienten – jeden mit Alzheimer – zugelassen hat, als viele Experten erwartet hatten. In den klinischen Studien wurde das Medikament nur an Patienten mit Alzheimer im Frühstadium oder leichten kognitiven Beeinträchtigungen durch die Krankheit getestet.
Das andere Problem ist, dass ein wesentlicher Teil der Begründung der FDA für die Erteilung der Zulassung darin bestand, dass die Fähigkeit des Medikaments, das Amyloidprotein im Gehirn der Patienten anzugreifen, dazu beitragen würde, ihre kognitiven Symptome zu verlangsamen.
„Das ist ein großes Problem“, sagte Dr. Perlmutter.
Während Amyloid als Biomarker der Alzheimer-Krankheit gilt, da seine Anreicherung im Gehirn ein wichtiger Aspekt der Erkrankung ist, gibt es nur sehr wenige wissenschaftliche Beweise dafür, dass die Reduzierung von Amyloid Patienten tatsächlich helfen kann, indem sie ihre Gedächtnis- und Denkprobleme lindert.
Klinische Studien mit anderen amyloidsenkenden Medikamenten über mehr als zwei Jahrzehnte haben keinen Beweis erbracht, dass die Medikamente den kognitiven Verfall verlangsamen. Folglich hatten viele Experten gesagt, dass es besonders wichtig sei, solide Beweise für Aduhelms Fähigkeit zur Behandlung von Symptomen zu haben.
Im November teilten FDA-Beamte den Mitgliedern des Beratungsausschusses mit, dass die Behörde die Fähigkeit des Medikaments, Amyloid zu reduzieren, nicht als Hinweis auf seine Wirksamkeit anrechnen würde. Aber in der Entscheidung vom Montag gab die FDA bekannt, dass sie genau das getan habe.
„Die FDA hat festgestellt, dass es substanzielle Beweise dafür gibt, dass Aduhelm die Amyloid-Beta-Plaques im Gehirn reduziert und dass die Reduzierung dieser Plaques mit einiger Wahrscheinlichkeit wichtige Vorteile für die Patienten vorhersagt“, sagte der Direktor des Center for Drug Evaluation and Research der FDA, Dr. Patrizia Cavazzoni, schrieb auf der Website der Agentur über die Entscheidung, das Medikament im Rahmen eines Programms namens beschleunigte Zulassung zur Verfügung zu stellen.
Die Mitglieder des Beratungsausschusses sagten jedoch, dass dem Ausschuss nie mitgeteilt wurde, dass die Agentur eine Genehmigung auf der Grundlage der Amyloidreduktion in Betracht ziehen würde, und dass ihre Meinung zu dieser bedeutenden Änderung nie eingeholt wurde. Dr. Perlmutter sagte, dem Ausschuss seien „keine zusätzlichen Informationen oder statistischen Analysen bekannt, die die Zustimmung stützen würden“.
Dr. David Knopman, ein klinischer Neurologe an der Mayo Clinic, schrieb in einer E-Mail an FDA-Beamte, in der er sie über seinen Rücktritt aus dem Beratungsausschuss am Mittwoch informierte: unhaltbar.”
Dr. Knopman, der sich von der Sitzung im November zurückgezogen hatte, weil er als Studienleiter für eine der Aducanumab-Studien gedient hatte, fügte hinzu, dass „die ganze Saga um die Zulassung von Aducanumab, die am Montag in der beschleunigten Zulassung gipfelte, eine Spott“ der Rolle des Beirats.
Dr. Peter Stein, der das Office of New Drugs des FDA Center for Drug Evaluation and Research leitet, sagte in einem Briefing mit Reportern nach der Entscheidung, dass die Rezensenten der Agentur von dem überzeugt seien, was er als starke Beziehung zwischen Plaque-Reduktion und potenziellem klinischem Nutzen beschrieb Aduhelm, von dem er sagte, dass es in früheren Studien zu Medikamenten zur Beseitigung von Amyloid nicht gesehen worden war.
Dr. Stein verteidigte auch die Entscheidung der Behörde, das Medikament für eine so breite Patientengruppe zuzulassen, und sagte, es könnte über die frühen Stadien von Alzheimer hinaus relevant sein.
“Da Amyloid während ihres gesamten Verlaufs ein Kennzeichen der Krankheit ist, wird erwartet, dass dieses Medikament in diesem Spektrum Vorteile bietet”, sagte Dr. Stein.
Als Bedingung für die Zulassung sagte die FDA, dass Biogen eine weitere klinische Studie durchführen und dem Unternehmen etwa neun Jahre Zeit geben würde, um diese abzuschließen. Diese Begriffe betreffen auch einige Experten. Sie sagen, dass das Medikament in diesen Jahren uneingeschränkt verfügbar sein wird, und wenn die neue Studie das Medikament nicht als vorteilhaft erweist, kann die Behörde seine Zulassung widerrufen, ist dies jedoch nicht erforderlich und hat dies bei anderen Medikamenten nicht immer getan.
„Der Zeitrahmen, den sie für die sogenannte Bestätigungsstudie von neun Jahren angegeben haben, ist problematisch“, sagte Dr. Kesselheim, der auch das Programm der Harvard Medical School für Regulierung, Therapie und Recht leitet. “In dieser Zeit wird das Produkt viel genutzt.”