Der „Durchbruch“ der Alzheimer-Krankheit gerät ins Stocken: Warum ein vielgepriesenes Medikament mit Verzögerungen bei der Zulassung konfrontiert ist | Demenz

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Der Nutzen von Medikamenten wie Donanemab, Aducanumab und Lecanemab erweist sich laut Experten als schwieriger zu quantifizieren als potenzielle Schäden

Sa. 23. März 2024 20.00 Uhr MEZ

In Nachrichtenartikeln wurde es als „Durchbruch“, „Wendepunkt“ und „Gamechanger“ für die Alzheimer-Krankheit angekündigt. Einige Experten gingen sogar so weit, das Medikament Donanemab als den „Anfang vom Ende“ der schwächenden Erkrankung zu bezeichnen.

Das Pharmaunternehmen Eli Lilly veröffentlichte im Mai 2023 Daten aus einer klinischen Studie, die zeigten, dass Donanemab den kognitiven und funktionellen Rückgang bei Menschen mit frühsymptomatischer Alzheimer-Krankheit über einen Zeitraum von 18 Monaten um 35 % verlangsamte.

Aufgrund der Ergebnisse forderten der Leiter von Alzheimer’s Research UK und andere Experten die Arzneimittelbehörden auf, die Behandlung schnell für die Anwendung bei Patienten zu genehmigen.

Doch trotz Berichten, dass die US-Arzneimittelbehörde Donanemab „jeden Tag“ genehmigen würde, gab die Food and Drug Administration (FDA) stattdessen am 8. März bekannt, dass sie ihre Entscheidung verschoben habe.

Die FDA sagte, sie wolle, dass ein unabhängiges Gremium die Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Donanemab weiter prüft. Eine Entscheidung wird nun später im Jahr 2024 erwartet. Auch britische, europäische und australische Aufsichtsbehörden bewerten das Medikament noch.

In einer Erklärung sagte Anne White, Executive Vice President von Eli Lilly: „Wir sind zuversichtlich, dass Donanemab das Potenzial hat, Menschen mit frühsymptomatischer Alzheimer-Krankheit sehr bedeutende Vorteile zu bieten.“

„Es war unerwartet zu erfahren, dass die FDA zu diesem Zeitpunkt des Überprüfungsprozesses einen Beratungsausschuss einberufen wird, aber wir freuen uns auf die Gelegenheit, dies weiter vorzustellen [trial] „Ergebnisse zeigen und die starke Wirksamkeit von Donanemab in den Kontext der Sicherheit stellen“, sagte sie. „Wir werden mit der FDA und den Interessenvertretern in der Community zusammenarbeiten, um diese Präsentation zu halten und alle Fragen zu beantworten.“

Dr. Timothy Daly, Demenzforscher an der Sorbonne-Universität in Paris, sagt, dass diese Verzögerung für ihn keine Überraschung sei.

Er sagt, dass sich die Vorteile von Donanemab und ähnlichen, vielgepriesenen Medikamenten, darunter Aducanumab und Lecanemab, als schwieriger zu quantifizieren erwiesen haben als ihre potenziellen Schäden.

„Nach diesem Narrativ vom Medikamentenerfolg gibt es einige wirklich starke Nebenwirkungen“, sagte Daly gegenüber Guardian Australia.

Hierbei handelt es sich um eine Art von Medikamenten, die als neuartige monoklonale Antikörper bekannt sind und auf Amyloidproteine ​​im Gehirn abzielen. Viele Forscher glauben, dass der Aufbau dieser Proteine ​​zur Alzheimer-Krankheit beiträgt.

Es wurde gezeigt, dass die Medikamente den Amyloidspiegel im Gehirn senken. Aber etwa drei von zehn Menschen, die in klinischen Studien Lecanemab oder Donanemab einnahmen, entwickelten eine Erkrankung, die als amyloidbedingte Bildanomalien, abgekürzt ARIA, bekannt ist und zu Schwellungen oder Blutungen im Gehirn führen kann.

„Meistens scheinen diese geringfügig zu sein, gehen nicht mit irgendwelchen Symptomen einher, und Nachuntersuchungen zeigen, dass sie scheinbar verschwunden sind“, sagt Dr. Sebastian Walsh, ein Arzt des öffentlichen Gesundheitswesens, der an der Universität Cambridge im Vereinigten Königreich an der Reduzierung des Demenzrisikos forscht.

„Bei einem kleinen Prozentsatz der Teilnehmer scheint es viel schwerwiegender zu sein, und es gab einige Todesfälle – insbesondere bei denen, die blutverdünnende Medikamente einnahmen.“

Bei einigen Studienteilnehmern kam es auch zu einer Schrumpfung des Gehirns – die langfristigen Auswirkungen davon sind unbekannt.

„Es ist reine Spekulation“

In der Donanemab-Studie verschlechterten sich die Patienten, die das Medikament erhielten, im Durchschnitt um 10 Punkte auf einer 144-Punkte-Skala, die kognitive und funktionelle Werte kombinierte. Die Placebo-Gruppe, die das Medikament nicht erhielt, sank um 13 Punkte.

Diese Daten wurden von den Forschern genutzt, um festzustellen, dass das Medikament den kognitiven und funktionellen Verfall um „mehr als ein Drittel“ verlangsamte und den Menschen „zusätzliche Monate“ oder „bis zu einem Lebensjahr“ ohne weiteres Fortschreiten der Krankheit ermöglichte.

Walsh sagt, dass die Bemühungen, klinische Daten in für die Menschen aussagekräftigere Begriffe zu übersetzen, bedeuten, dass die Wirkung des Medikaments in Medienberichten übertrieben wurde.

„Obwohl es verständlich ist, dass Menschen über andere Wege zur Darstellung dieser Zahlen nachdenken möchten, müssen sie dennoch wissenschaftlich valide sein“, sagt er.

„Diejenigen, die berichten, dass es sich um ‚6 Monate mehr bei höherer Leistungsfähigkeit‘ handelt, stehen meiner Meinung nach wissenschaftlich auf unsicherem Boden. Bei den Gerichtsverfahren wurden die Anerkennung eines geliebten Menschen, die Fähigkeit zum Autofahren oder ähnliches nicht gemessen – eine solche Extrapolation ist durch die Beweise, die uns vorliegen, nicht wirklich gerechtfertigt. Es ist reine Spekulation.“

Edo Richard, Professor für Neurologie am Medizinischen Zentrum der Radboud-Universität in den Niederlanden, sagte dem Nachrichtensender Al Jazeera, dass die Medikamente Amyloidproteine ​​„eindeutig sehr erfolgreich“ aus dem Gehirn entfernen.

Eine Verringerung der Amyloidproteine ​​führe jedoch nicht unbedingt zu einer Verlangsamung des kognitiven Verfalls, sagte er.

Seit mehr als 25 Jahren erforscht man die Krankheit und hat herausgefunden, dass im Gehirn von Menschen mit Demenz Amyloidproteine ​​vorhanden sind. Aber sie kommen auch bei Menschen vor, die nicht an Demenz leiden und auch nie daran erkranken, sagte Richard gegenüber Al Jazeera.

Während viele in der Vergangenheit getestete Medikamente den Amyloidspiegel senkten, scheinen Donanemab, Aducanumab und Lecanemab die ersten zu sein, die auch zu einer Veränderung des kognitiven Verfalls geführt haben. Aber Richard behauptete, dass die Veränderung „statistisch signifikant, aber klinisch irrelevant“ sei.

Als die FDA im Jahr 2021 Aducanumab zuließ, traten drei Mitglieder des FDA-Beratungsausschusses zurück, die von der Zulassung abgeraten hatten, weil sie ihrer Meinung nach an Wirksamkeitsdaten mangelten. Einer der Rücktrittsberechtigten beschrieb es als „wahrscheinlich die schlechteste Arzneimittelzulassungsentscheidung in der jüngeren US-Geschichte“.

Als es um die Umsetzung ging, sagte die US-Krankenversicherung Medicare, dass sie die Kosten nicht übernehmen würde, und auch Ärzte waren vorsichtig und verwendeten das Medikament kaum.

Die australische Aufsichtsbehörde, die Therapeutic Goods Administration, stellte im Juni fest, dass es „keine Beweise für eine klinisch bedeutsame Wirksamkeit“ von Aducanumab gibt.

Eine „kollektive Verzweiflung“

Abgesehen von den minimal bedeutsamen klinischen Vorteilen von Donanemab müssen Patienten die Medikamente auch alle zwei bis vier Wochen über eine intravenöse Infusion in einer medizinischen Klinik oder einem Krankenhaus erhalten, was etwa 26.500 US-Dollar oder 40.500 A$ pro Jahr kostet und sich regelmäßig einer regelmäßigen Behandlung unterziehen muss testen. Von schutzbedürftigen Menschen und ihren Familien wird viel verlangt.

Auch diejenigen, die an klinischen Studien teilnehmen, sind eine äußerst selektive Gruppe. Die Donanemab-Studie wurde von 1.320 Teilnehmern mit Amyloid und frühen Krankheitssymptomen abgeschlossen. Von zehn Personen, die auf ihre Eignung für die Studien untersucht wurden, erwiesen sich etwa acht als nicht teilnahmeberechtigt.

In einem für die Konversation verfassten Kommentar sagte Walsh, wenn bei der Verschreibung in der realen Welt „die Eignung eines Medikaments auf die Eignung für eine Studie beschränkt ist, dann werden nur sehr wenige Menschen dafür in Frage kommen.“ Wenn die Anspruchsberechtigung umfassender ist, sind die ohnehin schon geringen Auswirkungen wahrscheinlich noch geringer und die Nebenwirkungen ausgeprägter.“

Der Direktor für Innere Medizin und klinische Epidemiologie am Princess Alexandra Hospital in Queensland, Australien, Prof. Ian Scott, veröffentlichte in der Februarausgabe der Zeitschrift Age and Aging einen Artikel mit ähnlichen Bedenken. Er schrieb, dass die bisherigen Studien mit auf Amyloid gerichteten monoklonalen Antikörpern „keine qualitativ hochwertigen Beweise für klinisch bedeutsame Auswirkungen zu erschwinglichen Kosten liefern“.

Daly glaubt, dass die starke Fokussierung auf das Potenzial von Medikamenten, die trotz mangelnder Wirksamkeit auf die Bildung von Amyloid abzielen, zunichte gemacht wurde, da alternativen Hypothesen über die Ursache der Krankheit und Möglichkeiten, sie zu bekämpfen, weniger Aufmerksamkeit geschenkt wurde.

In einem Bericht der Lancet-Demenzkommission aus dem Jahr 2020 wird geschätzt, dass 40 % der Fälle von altersbedingter Demenz mit 12 potenziell veränderbaren Risikofaktoren im Laufe des Lebens verbunden sind, darunter Luftverschmutzung, Fettleibigkeit, Depressionen und geringere Bildung.

Daly meint, solche Erkenntnisse machten es zwar verlockend, Änderungen im Lebensstil aufzuzählen, die Menschen vornehmen können, um das Risiko einer Demenz zu verringern, dies sei aber auch zu einfach, da es den Einzelnen und nicht den Staat in die Pflicht nehme.

„Arbeitsbedingungen, Formen der Unterdrückung und Dinge, die nicht so leicht als Demenzrisiko angesehen werden können, sind genauso wichtig für die Krankheitsprävention“, sagt Daly.

„Hier gibt es einen Eisberg – betrachten Sie Drogen und Lebensstil nicht nur an der Oberfläche. Es gibt Lebensbedingungen und soziale Strukturen, die einen größeren Beitrag zum Risiko in der Bevölkerung darstellen, und die Regierungen müssen darauf abzielen, unsere Gesellschaft gerechter und demenzresistenter zu machen.“

Walsh sagt, es bestehe verständlicherweise „eine kollektive Verzweiflung“ unter Wissenschaftlern und Patienten nach besseren Behandlungs- und Präventionsmöglichkeiten für die Alzheimer-Krankheit, die in westlichen Gesellschaften die häufigste Ursache für Demenz ist und für die es keine Heilung gibt.

„Aber das kann die Objektivität bei der Betrachtung der Beweise nicht trüben“, sagt er.