Forscher an der UC Riverside haben eine bahnbrechende Entdeckung in der Krebsbehandlung gemacht, indem sie ein Peptid entwickelt haben, das MYC kontrollieren kann, ein Schlüsselprotein, das an den meisten Krebsarten beim Menschen beteiligt ist. Diese Innovation bietet neue Hoffnung für die Bekämpfung von Krebs auf molekularer Ebene und ebnet den Weg für wirksamere Behandlungen.
Die Entdeckung ebnet den Weg für eine wirksamere Behandlung.
Lernen Sie MYC kennen, das formlose Protein, das für die Verschlimmerung der meisten Krebsfälle beim Menschen verantwortlich ist. Forscher von UC Riverside haben einen Weg gefunden, dies einzudämmen und Hoffnung auf eine neue Ära der Behandlungen zu geben.
In gesunden Zellen hilft MYC dabei, den Transkriptionsprozess zu steuern, bei dem genetische Informationen umgewandelt werden DNA hinein RNA und schließlich in Proteine. „Normalerweise werden die Aktivitäten von MYC streng kontrolliert. In Krebszellen wird es hyperaktiv und wird nicht richtig reguliert“, sagte Min Xue, außerordentlicher Professor für Chemie an der UCR.
„MYC ist weniger Nahrung für Krebszellen als vielmehr ein Steroid, das das schnelle Wachstum von Krebs fördert“, sagte Xue. „Deshalb ist MYC in 75 % aller Krebsfälle beim Menschen die Ursache.“
Zu Beginn dieses Projekts glaubte das UCR-Forschungsteam, dass sie ein Fenster öffnen könnten, in dem der Krebs kontrolliert werden könnte, wenn sie die Hyperaktivität von MYC dämpfen könnten.
Es war jedoch eine Herausforderung, einen Weg zur Kontrolle von MYC zu finden, da MYC im Gegensatz zu den meisten anderen Proteinen keine Struktur aufweist. „Es ist im Grunde ein Klumpen Zufall“, sagte Xue. „Konventionelle Arzneimittelentwicklungspipelines basieren auf klar definierten Strukturen, und das gibt es bei MYC nicht.“
Innovativer Ansatz zur Wirkstoffentdeckung
Ein neues Papier im Zeitschrift der American Chemical Societybei dem Xue der leitende Autor ist, beschreibt eine Peptidverbindung, die an MYC bindet und dessen Aktivität unterdrückt.
Im Jahr 2018 stellten die Forscher fest, dass eine Änderung der Steifigkeit und Form eines Peptids seine Fähigkeit verbessert, mit strukturlosen Proteinzielen wie MYC zu interagieren.
Die MYC-Proteine (graue Bänder) binden an die DNA und fördern das Fortschreiten des Krebses. UCR-Forscher haben ein Molekül (orangefarbene Brezelform) entwickelt, das an MYC bindet und dessen krebsfördernde Funktion hemmt. Bildnachweis: Min Xue/UCR
„Peptide können eine Vielzahl von Formen, Gestalten und Positionen annehmen“, sagte Xue. „Wenn man sie einmal biegt und zu Ringen verbindet, können sie keine anderen möglichen Formen mehr annehmen und weisen daher nur noch einen geringen Grad an Zufälligkeit auf. Das hilft bei der Bindung.“
Fortschritte in der Behandlungsbereitstellung und Zukunftsaussichten
In der Arbeit beschreibt das Team ein neues Peptid, das mit einer sogenannten submikromolaren Affinität direkt an MYC bindet, was der Stärke eines Antikörpers näher kommt. Mit anderen Worten: Es handelt sich um eine sehr starke und spezifische Interaktion.
„Wir haben die Bindungsleistung dieses Peptids gegenüber früheren Versionen um zwei Größenordnungen verbessert“, sagte Xue. „Damit kommen wir unseren Medikamentenentwicklungszielen näher.“
Derzeit verwenden die Forscher Lipid-Nanopartikel, um das Peptid in Zellen zu transportieren. Dabei handelt es sich um kleine Kügelchen aus Fettmolekülen, die sich nicht ideal für die Verwendung als Arzneimittel eignen. Zukünftig entwickeln die Forscher Chemie, die die Fähigkeit des Leitpeptids verbessert, in die Zellen einzudringen.
Sobald sich das Peptid in der Zelle befindet, bindet es an MYC, verändert die physikalischen Eigenschaften von MYC und verhindert, dass es Transkriptionsaktivitäten durchführt.
Diese Arbeit ist teilweise mit Mitteln des US-Verteidigungsministeriums und der vom Kongress geleiteten medizinischen Forschung möglich Nationales Gesundheitsinstitut.
Xues Labor an der UC Riverside entwickelt molekulare Werkzeuge, um die Biologie besser zu verstehen, und nutzt dieses Wissen, um Arzneimittel zu entdecken. Er interessiert sich seit langem für die Chemie chaotischer Prozesse, was ihn zu der Herausforderung reizte, MYC zu zähmen.
„MYC stellt im Grunde Chaos dar, weil es ihm an Struktur mangelt. Das und seine direkten Auswirkungen auf so viele Krebsarten machen es zu einem der heiligen Grale der Entwicklung von Krebsmedikamenten“, sagte Xue. „Wir freuen uns sehr, dass es jetzt in greifbarer Nähe ist.“
Referenz: „MYC-Targeting Inhibitors Generated from a Stereodiversified Bicyclo Peptide Library“ von Zhonghan Li, Yi Huang, Ta I Hung, Jianan Sun, Desiree Aispuro, Boxi Chen, Nathan Guevara, Fei Ji, Xu Cong, Lingchao Zhu, Siwen Wang, Zhili Guo, Chia-en Chang und Min Xue, 3. Januar 2024, Zeitschrift der American Chemical Society.
DOI: 10.1021/jacs.3c09615