Einige monoklonale Antikörper sind weitgehend unwirksam geworden, da das Virus mutiert ist; andere werden es voraussichtlich in diesem Winter werden, wenn eine Welle neuer Omicron-Subvarianten die Pandemielandschaft dominieren wird. So warnte die US-amerikanische Food and Drug Administration kürzlich, dass die weit verbreiteten Therapien Bebtelovimab und Evusheld möglicherweise nicht mehr gegen einige Versionen des Coronavirus wirken.
Besonders besorgniserregend ist die Entwicklung für Menschen mit geschwächtem Immunsystem; Impfstoffe sind bei diesen Patienten weniger wirksam, und viele haben sich stattdessen zum Schutz einer Antikörpertherapie zugewandt. Da diese Behandlungen nachlassen, besteht für Millionen von Menschen ein erhöhtes Risiko, an Covid-19 zu erkranken.
„Ich würde sagen, es ist ein großes Problem“, sagte Michael Barnett, außerordentlicher Professor für Gesundheitspolitik und -management an der TH Chan School of Public Health der Harvard University.
Menschen mit geschwächtem Immunsystem machen etwa 3 Prozent aller Amerikaner und 12 Prozent der US-Patienten aus, die mit Covid-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Darüber hinaus hat eine der wirksamsten verbleibenden alternativen Behandlungen, Paxlovid, Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten, die es für Menschen mit geschwächtem Immunsystem, insbesondere Organtransplantationspatienten, zu riskant machen würden.
Angetrieben von diesem dringenden Bedarf erforschen Wissenschaftler neue Wege, um das Problem anzugehen – einschließlich Antikörpern, die unter den anfälligen Teilen des Virus nach neuen Zielen suchen.
„Ich würde hoffen, dass einige davon bald in klinischen Studien sein werden, und dann wird es nicht lange dauern“, um festzustellen, ob sie funktionieren, sagte William Haseltine, ein ehemaliger Professor der Harvard Medical School, der die Krebs- und HIV/AIDS-Forschung der Universität gegründet hat Abteilungen.
„Entweder schützt es vor Ansteckung oder nicht.“
Ein neuer Antikörpercocktail, der vom Biotechnologieunternehmen Immune Biosolutions aus Sherbrooke, Quebec, entwickelt wurde, befindet sich in klinischen Studien in Südafrika und Brasilien. Die Teilnehmer erhalten die Behandlung als Nebel, der etwa drei Minuten lang in ihren Mund gesprüht wird, während sie normal atmen.
„Wir haben während der Sicherheitstests der Phase 1 einen starken Rückgang der Viruslast festgestellt“, sagte Bruno Maranda, Chief Medical Officer des Unternehmens.
Für seine Phase-2-Tests führt das Unternehmen zwei verschiedene Studien durch, um zu sehen, ob der Cocktail die gewünschten Wirkungen hat: eine mit Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Covid-19, die andere mit Patienten, die mit schwerem Covid-19 ins Krankenhaus eingeliefert wurden.
Zwei der drei Antikörper im Cocktail, bekannt als IBO123, zielen auf eine bekannte Region des Spike-Proteins, wo das Virus an eine menschliche Zelle bindet. Diese Region ist ein offensichtlicher Ort, um das Virus zu blockieren, aber Wissenschaftler haben einen Nachteil entdeckt. Das Ziel ändert sich häufig, sodass sich das Virus den Hindernissen entziehen kann, die Forscher ihm in den Weg gelegt haben.
„Es gibt einen enormen Immundruck auf das Virus“, erklärte Andrés Finzi, außerordentlicher Professor an der Universität von Montréal, dessen Labor an der Entwicklung des Antikörpercocktails beteiligt war. Bisher hat die Evolution Mutationen begünstigt, die es dem Spike-Protein ermöglichen, Antikörper abzuschütteln, die versuchen, es daran zu hindern, sich an unsere Zellen zu klammern. Diese Mutationen haben den Aufstieg der Varianten und Untervarianten angeheizt, die die aktuellen im Labor hergestellten Antikörper besiegen.
Deshalb greift der dritte Antikörper im Cocktail von Immune Biosolutions das gegenüberliegende Ende des Proteins an, die so genannte Stammhelix. Diese Region ermöglicht es, dass virale und menschliche Zellmembranen während des Infektionsprozesses miteinander verschmelzen. Der neue Antikörper wirkt wie ein Paar Hände, die die Stammspirale erwürgen.
Dieser Abschnitt des Spike-Proteins ist im Fadenkreuz der Wissenschaftler, weil er hartnäckig derselbe geblieben ist, obwohl das Virus neue Varianten und Untervarianten hervorgebracht hat. Wenn sich ein Abschnitt eines Proteins der Veränderung widersetzt, ist dies ein Zeichen dafür, dass es wichtig, ja sogar unerlässlich ist, damit das Protein funktioniert.
Wenn ein Antikörper diesen starren Teil des Virus stört, ist es weniger wahrscheinlich, dass der Erreger den Angriff umgeht.
Bisher war der dritte Antikörper in Tests gegen alle Coronavirus-Varianten und Untervarianten wirksam, mit Ausnahme von XBB, an dem er noch getestet werden muss, sagte Finzi. Maranda sagte, er erwarte die Ergebnisse ihrer ersten Phase-2-Studie bis Ende des Jahres. Die Organisatoren der zweiten Studie rekrutieren immer noch Patienten mit schwerem Covid-19. Ein dritter Versuch, der die Fähigkeit des Cocktails zur Vorbeugung von Infektionen testet, soll in wenigen Wochen beginnen.
Zwei weitere Antikörper, die sich auf stabile Teile des Spike-Proteins konzentrieren, wurden in einem Labor des Pasteur-Instituts in Paris entdeckt und vom französischen Biotechnologieunternehmen Spiklmm entwickelt. Sie sind jetzt in klinische Phase-1-Studien eingetreten.
Hugo Mouquet, Leiter des Humoral Immunology Lab am Pasteur Institute, sagte per E-Mail, dass die beiden neuen Antikörper in einer Laborschale gegen alle gängigen Coronavirus-Varianten wirksam waren, obwohl sie noch gegen die neuen Omicron-Subvarianten BQ getestet werden müssen .1, BQ.1.1 und XBB.
Wenn sie für die Verwendung zugelassen sind, würden diese Antikörper Menschen mit geschwächtem Immunsystem verabreicht, bevor sie dem Coronavirus ausgesetzt wurden. Sie würden wie der Antikörper-Cocktail Evusheld zur Vorbeugung von Infektionen eingesetzt. Im Gegensatz dazu wird Bebtelovimab Patienten nach der Infektion, jedoch innerhalb von sieben Tagen oder weniger nach dem Auftreten von Covid-19-Symptomen verabreicht.
Darüber hinaus beschrieb ein Juli-Artikel in der Zeitschrift Science ein Paar neuer Antikörper, die auf einen anderen stabilen Abschnitt des Spike-Proteins des Coronavirus, das Fusionspeptid, abzielen. Dieser Teil des Stachels „wirkt wie ein Enterhaken und fügt sich in die menschliche Zellmembran ein, wodurch die Membran näher an die Virusmembran gezogen wird“, sagte Joshua Tan, Leiter der Abteilung für Antikörperbiologie am Nationalen Institut für Allergien und Infektionskrankheiten.
Obwohl im Labor hergestellte Antikörper, die das Fusionspeptid und die Stammhelix treffen, weniger wirksam sind, sagte Tan, sind sie gegen ein breiteres Spektrum von Coronaviren wirksam. Im Labor erlitten syrische Hamster, die mit einem der Antikörper seines Teams behandelt und dann mit dem Coronavirus infiziert wurden, weniger schwere Krankheiten und erholten sich schneller als infizierte Hamster, die keine Behandlung erhielten.
In einer kürzlich in der Zeitschrift Cell Host & Microbe veröffentlichten Arbeit identifizierten Tan und seine Kollegen zwei weitere monoklonale Antikörper, die beide die Stammhelix des Spike-Proteins angreifen. In Tests an infizierten Hamstern halfen diese Antikörper den Tieren, ihr Gewicht zu halten. Infizierte Hamster, denen keiner der Antikörper verabreicht wurde, verloren innerhalb von sechs Tagen etwa 10 Prozent ihres Körpergewichts. Die Studie interpretierte Gewichtsverlust als Maß für Krankheit, da kranke Hamster tendenziell weniger fressen.
Tan konnte nicht sagen, wann die in diesen Studien untersuchten monoklonalen Antikörper in klinische Studien übergehen könnten.
Bing Chen, Professor für Pädiatrie an der Harvard University, der die atomare Struktur des Spike-Proteins untersucht hat, sagte, dass bisher Antikörper dagegen gerichtet seien die Bindungsstelle des Virus sind stärker geblieben als die, die auf andere Abschnitte des Proteins abzielen. Er betonte auch, dass die Entwicklung besserer monoklonaler Antikörper keinen Vorrang vor anderen medizinischen Instrumenten haben sollte.
„Sie brauchen sicher viel wirksamere Impfstoffe“, sagte Chen. Während die Impfstoffe schon früh hochwirksam waren, haben virale Mutationen mehr sogenannte Durchbruchinfektionen bei Menschen ermöglicht, die vollständig geimpft sind.
Und trotz ihrer frühen Erfolge mit ihrem Next-Gen-Cocktail fügte Finzi von Immune Biosolutions einen Hinweis zur Vorsicht hinzu:
„Wir sollten die Mutationsfähigkeit eines Coronavirus nicht unterschätzen.“