Eine neue Studie enthüllt eine genetische Variante des GIP-Rezeptors, die durch eine Veränderung des Stoffwechsels zur Bekämpfung von Fettleibigkeit beitragen kann. Mäuse mit dieser Variante verarbeiteten Zucker effizienter und blieben schlanker. Dieser Befund eröffnet zusammen mit der Beobachtung, dass die Variante die Insulinfreisetzung beeinflusst, neue Wege für die Behandlung von Fettleibigkeit und unterstreicht die Bedeutung des Verständnisses genetischer Unterschiede bei der Reaktion auf Medikamente zur Gewichtsreduktion.
Eine Studie von Weill Cornell Medicine zeigt, dass eine genetische Variante des GIP-Rezeptors die Resistenz gegen Fettleibigkeit durch die Verbesserung des Stoffwechsels unterstützen könnte Insulin Freisetzung, möglicherweise als Leitfaden für neue Behandlungen.
Eine präklinische Studie von Weill Cornell Medicine-Forschern zeigt, dass eine spezifische humangenetische Variante eines Rezeptors, der die Insulinfreisetzung stimuliert, dazu beitragen kann, dass Menschen resistenter gegen Fettleibigkeit werden. Die Forscher fanden heraus, dass sich diese Variante in der Zelle anders verhält, was möglicherweise zu einem effizienteren Stoffwechsel beiträgt.
Einblick in die Adipositasresistenz
Die Studie, veröffentlicht in der Zeitschrift Molekularer Stoffwechsel am 2. November liefert neue Erkenntnisse darüber, wie menschliche genetische Variationen die Anfälligkeit eines Individuums für Gewichtszunahme beeinflussen. Die Forscher entwickelten Mäuse mit einer menschlichen genetischen Variante des glukoseabhängigen insulinotropen Polypeptid (GIP)-Rezeptors, der mit einem schlankeren Body-Mass-Index (BMI) verbunden ist. Sie fanden heraus, dass die Mäuse Zucker besser verarbeiten konnten und schlanker blieben als Mäuse mit einer anderen, häufigeren Variante des Rezeptors. Die Entdeckung könnte auf neue potenzielle Strategien zur Behandlung von Fettleibigkeit hinweisen, von der nach Angaben der Centers for Disease Control and Prevention in den Vereinigten Staaten mehr als 100 Millionen Erwachsene betroffen sind.
„Unsere Arbeit zeigt, wie Grundlagenforschung wichtige Erkenntnisse über die komplexe Biologie liefern kann“, sagte der leitende Autor der Studie, Dr. Timothy McGraw, Professor für Biochemie in der Herz-Thorax-Chirurgie und für Biochemie an der Weill Cornell Medicine. „Diese GIP-Rezeptoren und ihr Verhalten auf zellulärer Ebene haben tiefgreifende Auswirkungen auf den Stoffwechsel und die Gewichtsregulierung.“
Die Bilder der insulinproduzierenden Betazellen zeigen die GIP-Rezeptoren der Variante Q354 (grün), das Golgi-Netzwerk (magenta) und den Zellkern (blau). Links: GIP-Rezeptoren sind an der die Zelle umgebenden Plasmamembran lokalisiert. Rechts: Nachdem der Rezeptor das GIP-Hormon gebunden hat, wandert es innerhalb der Zelle zum Golgi-Netzwerk. Bildnachweis: Weill Cornell Medicine
Genetische Varianten des GIP-Rezeptors
Genetische Varianten sind Unterschiede in DNA Sequenzen, die auf natürliche Weise zwischen Individuen in einer bestimmten Population auftreten. Genomweite Assoziationsstudien, die Statistiken verwenden, um genetische Varianten sorgfältig mit bestimmten Merkmalen zu verknüpfen, zeigen, dass etwa 20 Prozent der Menschen europäischer Abstammung eine Kopie des GIP-Rezeptors mit der Q354-Genvariante und etwa 5 Prozent zwei Kopien der Variante haben. Der GIP-Rezeptor interagiert mit einem Hormon, das als Reaktion auf den Glukosespiegel nach einer Mahlzeit freigesetzt wird. „Studien deuten darauf hin, dass Menschen mit mindestens einer Kopie dieser GIP-Rezeptorvariante einen veränderten Stoffwechsel haben, der ihr Risiko für die Entwicklung von Fettleibigkeit verringert“, sagte die Hauptautorin der Studie, Dr. Lucie Yammine, Postdoktorandin für Biochemie bei Weill Cornell Medicine.
Um zu verstehen, wie diese Genvariante das Risiko für Fettleibigkeit verringern könnte, nutzte das Team die CRISPR-Cas9-Technologie, um Mäuse mit der Variante im Gen, das den GIP-Rezeptor kodiert, gentechnisch zu manipulieren, ähnlich der menschlichen Version. Sie fanden heraus, dass weibliche Mäuse mit der Variante bei einer typischen Mäusediät schlanker waren als weibliche Wurfgeschwister ohne diese Variante. Männliche Mäuse mit der Genvariante hatten bei normaler Ernährung etwa das gleiche Gewicht wie Wurfgeschwister ohne diese Variante, aber die Genvariante schützte sie vor einer Gewichtszunahme, wenn sie eine fettreiche Diät erhielten, was bei Wurfgeschwistern zu Fettleibigkeit führte.
„Wir haben festgestellt, dass sich eine Aminosäure verändert hat Säure im GIP-Rezeptor-Gen beeinflusste das Gewicht des gesamten Körpers“, sagte Dr. Yammine. Mäuse mit dieser Variante reagierten empfindlicher auf das GIP-Hormon, das die Freisetzung von Insulin auslöst, das den Blutzuckerspiegel steuert und dem Körper hilft, Nahrung in Energie umzuwandeln.
Wie die Variante einen Vorteil gegen Fettleibigkeit bieten kann
Die Forscher verglichen, was mit Mäusezellen mit und ohne die Variante passierte, wenn sie Glukose oder dem GIP-Hormon ausgesetzt wurden. Pankreaszellen von Mäusen mit der genetischen Variante produzierten als Reaktion sowohl auf Glukose als auch auf das GIP-Hormon mehr Insulin, was erklären könnte, warum sie Glukose besser verarbeiten können.
„Das Interessante an diesen Rezeptoren ist, dass ihre Position in der Zelle einen großen Einfluss darauf hat, wie sie Signale und ihre Aktivität auslösen“, sagte Dr. McGraw. Er erklärte, dass sich der Rezeptor von der Zelloberfläche in das Innere der Zelle bewegt, wenn das GIP-Hormon an den Rezeptor bindet. Wenn das GIP-Hormon schließlich vom Rezeptor abfällt, kehrt der Rezeptor an die Zelloberfläche zurück.
Das Team fand heraus, dass die GIP-Rezeptorvariante viermal länger im Zellkompartiment bleibt als der typische Rezeptor. Dr. McGraw schlug vor, dass der Rezeptor dadurch möglicherweise mehr Nachrichten an die Maschinerie in den Zellen senden kann, was dazu beiträgt, Zucker effizienter zu verarbeiten.
Zukünftige Forschung und klinische Implikationen
Dennoch sind weitere Untersuchungen erforderlich, um die Auswirkungen dieser Variante auf das Verhalten des Rezeptors zu bestätigen. Die Forscher wollen auch herausfinden, ob es Unterschiede im Verhalten des Rezeptors in anderen Zelltypen gibt, etwa in Gehirnzellen, die eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Hungers spielen.
Kürzlich hat die Food and Drug Administration mehrere Medikamente zur Gewichtsreduktion zugelassen, die natürliche Hormone im Körper nachahmen und mit Rezeptoren wie GIP interagieren, darunter Semaglutid (Wegovy) und Tirzepatid (Zepbound). Dies hat das Interesse an der Erforschung neuer Wege zur gezielten Bekämpfung des GIP-Rezeptors bei Fettleibigkeit erhöht.
„Unsere Arbeit legt nahe, dass die Bewegung des Rezeptors von der Zelloberfläche ins Innere ein wichtiger Faktor bei der Steuerung des Stoffwechsels ist. Daher könnten Medikamente, die das Verhalten und die Position des GIP-Rezeptors regulieren könnten, einen wichtigen neuen Weg zur Bekämpfung von Fettleibigkeit darstellen“, sagte Dr. Yammine.
In der Zwischenzeit stellte Dr. McGraw fest, dass es wichtig ist zu verstehen, wie Menschen mit unterschiedlichen genetischen Varianten im GIP-Rezeptor auf derzeit verfügbare Medikamente zur Gewichtsreduktion reagieren. „Ein besseres Verständnis darüber, wie sich verschiedene Varianten von Rezeptoren auf den Stoffwechsel auswirken, könnte einen präzisionsmedizinischen Ansatz ermöglichen – die Zuordnung eines bestimmten Medikaments zu einer genetischen Variante – zur Gewichtsreduktion“, sagte er.
Referenz: „Die räumlich-zeitliche Regulierung der GIPR-Signalübertragung beeinflusst die Glukosehomöostase, wie Studien zu einer häufigen GIPR-Variante zeigen“ von Lucie Yammine, Belén Picatoste, Nazish Abdullah, Rosemary A. Leahey, … Timothy E. McGraw, November 2023, Molekularer Stoffwechsel.
Diese Arbeit wurde unterstützt von Nationales Gesundheitsinstitutgewährt R01 DK096925 und R01 DK125699.