Zusammenfassung: Forscher haben einen neuen Mechanismus in Neuronen identifiziert, der dazu führt, dass Erinnerungen, die mit sozialen Interaktionen verbunden sind, mit zunehmendem Alter abnehmen. Außerdem konnten sie den Gedächtnisverlust in Mausmodellen rückgängig machen.
Quelle: Universität von Maryland
Einer der beunruhigendsten Aspekte des altersbedingten Gedächtnisschwunds ist, dass man sich nicht an das Gesicht erinnern kann, das den Namen einer Person begleitet, mit der man Stunden zuvor gesprochen hat. Während die Forscher nicht verstehen, warum diese Funktionsstörung auftritt, hat eine neue Studie, die an der University of Maryland School of Medicine (UMSOM) durchgeführt wurde, einige wichtige neue Hinweise geliefert.
Die Studie wurde am 8. September in veröffentlicht Alternde Zelle.
Unter Verwendung alternder Mäuse haben Forscher einen neuen Mechanismus in Neuronen identifiziert, der dazu führt, dass Erinnerungen, die mit diesen sozialen Interaktionen verbunden sind, mit zunehmendem Alter abnehmen. Außerdem konnten sie diesen Gedächtnisverlust im Labor rückgängig machen.
Die Forscher berichten, dass ihre Ergebnisse ein spezifisches Ziel im Gehirn identifiziert haben, das eines Tages zur Entwicklung von Therapien verwendet werden könnte, die Gedächtnisverlust aufgrund des typischen Alterns verhindern oder rückgängig machen könnten. Altersgedächtnisprobleme unterscheiden sich von denen, die durch Krankheiten wie Alzheimer oder Demenz verursacht werden. Derzeit gibt es keine Medikamente, die den kognitiven Rückgang aufgrund des typischen Alterns verhindern oder umkehren können.
„Wenn ein älterer Erwachsener an einer Cocktailparty teilnimmt, würde er danach höchstwahrscheinlich die Namen oder die Gesichter der anderen Teilnehmer erkennen, aber er könnte Schwierigkeiten haben, sich daran zu erinnern, welcher Name zu welchem Gesicht passt“, sagte der Studienleiter Michy Kelly, Ph.D ., außerordentlicher Professor für Anatomie und Neurobiologie an der UMSOM.
Diese Art von Erinnerungen, die mehrere Informationen innerhalb einer persönlichen Interaktion verknüpfen, sogenannte soziale assoziative Erinnerungen, erfordern ein Enzym namens PDE11A in einem Teil des Gehirns, das für das Gedächtnis verantwortlich ist, das Lebenserfahrungen beinhaltet.
Letztes Jahr veröffentlichte Dr. Kelly Forschungsergebnisse zu PDE11A, die zeigten, dass Mäuse mit genetisch ähnlichen Versionen des PDE11-Enzyms eher interagieren als Mäuse mit einer anderen Art von PDE11A.
In dieser neuen Studie versuchten Dr. Kelly und ihr Team, die Rolle von PDE11A im sozial-assoziativen Gedächtnis im alternden Gehirn zu bestimmen und ob die Manipulation dieses Enzyms verwendet werden könnte, um diesen Gedächtnisverlust zu verhindern.
Forscher können die „sozialen Interaktionen“ von Mäusen mit ihren Nachbarn untersuchen, indem sie sehen, ob sie bereit sind, ein neues Futter zu probieren, basierend auf ihren Erinnerungen an die Begegnung mit diesem Futter beim Atem einer anderen Maus.
Mäuse mögen es nicht, neue Lebensmittel zu sich zu nehmen, um nicht krank zu werden oder sogar zu sterben. Wenn sie Essen im Atem einer anderen Maus riechen, stellen Mäuse eine Assoziation zwischen dem Essensgeruch und dem Geruch der Pheromone der anderen Maus her, deren Erinnerung als Sicherheitssignal dient, dass jedes Essen mit diesem Geruch in Zukunft sicher gegessen werden kann.
Dr. Kelly und ihre Kollegen fanden heraus, dass alte Mäuse zwar Essensgerüche und soziale Gerüche separat erkennen konnten, sich aber nicht an die Verbindung zwischen den beiden erinnern konnten, ähnlich wie der kognitive Rückgang bei älteren Menschen.
Sie entdeckten auch, dass der PDE11A-Spiegel sowohl bei Menschen als auch bei Mäusen mit zunehmendem Alter zunahm, insbesondere in einer Gehirnregion, die für viele Arten des Lernens und Gedächtnisses bekannt ist und als Hippocampus bekannt ist.
Dieses zusätzliche PDE11A im Hippocampus wurde nicht einfach dort gefunden, wo es normalerweise bei jungen Mäusen lokalisiert war; Stattdessen sammelte es sich bevorzugt als kleine Filamente in Kompartimenten von Neuronen an.
Die Forscher fragten sich, ob zu viel PDE11A in diesen Filamenten der Grund dafür war, dass die älteren Mäuse ihre sozialen assoziativen Erinnerungen vergaßen und nicht mehr die sichere Nahrung fressen würden, die sie im Atem einer anderen Maus rochen. Um diese Frage zu beantworten, verhinderten sie diesen altersbedingten Anstieg von PDE11A, indem sie das PDE11A-Gen bei Mäusen genetisch löschten.
Ohne PDE11A vergaßen die älteren Mäuse das sozial-assoziative Gedächtnis nicht mehr, was bedeutet, dass sie die sichere Nahrung aßen, die im Atem einer anderen Maus roch. Als die Forscher das PDE11A wieder in den Hippocampus dieser alten Mäuse einfügten, vergaßen die Mäuse wieder das sozial-assoziative Gedächtnis und würden die sichere Nahrung nicht mehr essen.
Ein möglicher Weg zur Arzneimittelentwicklung, um diesen Gedächtnisverlust bei Menschen zu verhindern, liegt in einem zusätzlichen Befund: Die Forscher fanden heraus, dass die konzentrierten Filamente von PDE11A an einer bestimmten Stelle des Enzyms eine zusätzliche chemische Modifikation aufwiesen, die die andere PDE11, die durch das Neuron diffundierte, nicht hatte haben. Wenn sie diese chemische Modifikation verhinderten, reduzierte sie die PDE11-Spiegel und verhinderte auch, dass sie sich als Filamente ansammelte.
„PDE11 ist an mehr Dingen beteiligt als nur an der Erinnerung, einschließlich Vorlieben dafür, mit wem Sie am liebsten zusammen sind. Wenn wir also eine Therapie entwickeln sollen, die beim kognitiven Verfall hilft, möchten wir sie nicht ganz loswerden, da sie sonst andere negative Nebenwirkungen haben könnte“, sagte Dr. Kelly.
Sie und ihre Kollegen scherzen, dass jedes Medikament, das PDE11 eliminiert, sicherstellen würde, dass Sie sich an Ihre Freunde und Familie erinnern würden, aber Sie könnten sie nicht mehr mögen.
„Unser Ziel ist es daher, einen Weg zu finden, die schlechte Form von PDE11A gezielt anzugreifen, um die normale, gesunde Funktion des Enzyms nicht zu beeinträchtigen.“
Dean Mark T. Gladwin, MD, Executive Vice President for Medical Affairs, UM Baltimore, und John Z. and Akiko K. Bowers Distinguished Professor an der UMSOM, sagten: „Wir stehen an der Spitze des Eisbergs, wenn es darum geht, zu verstehen, wie Das Gehirn altert, daher ist es wichtig, Grundlagenforschungsstudien wie diese zu haben, um unser Verständnis zu erweitern und schließlich Wege zu finden, um den kognitiven Verfall zu verhindern.“
Zu den weiteren Autoren der Studie gehören die Studenten Nicole Gorny, MS, und Siena Petrolle von UMSOM sowie Co-Autoren der University of South Carolina.
Siehe auch
Über diese Neuigkeiten aus der Alterns- und Gedächtnisforschung
Autor: Pressebüro
Quelle: Universität von Maryland
Kontakt: Pressestelle – University of Maryland
Bild: Das Bild ist gemeinfrei
Ursprüngliche Forschung: Geschlossener Zugang.
„Konservierte altersbedingte Anstiege der hippocampalen PDE11A4 verursachen unerwartete Proteinopathien und kognitiven Rückgang des sozial-assoziativen Gedächtnisses“ von Katy Pilarzyk et al. Alternde Zelle
Abstrakt
Konservierte altersbedingte Anstiege der hippocampalen PDE11A4 verursachen unerwartete Proteinopathien und einen kognitiven Rückgang des sozial-assoziativen Gedächtnisses
Beim Menschen sind assoziative Erinnerungen anfälliger für altersbedingten kognitiven Verfall (ARCD) als Wiedererkennungsgedächtnisse. Reduzierte cAMP/cGMP-Signalgebung im Hippocampus kann zu ARCD beitragen.
Hier fanden wir heraus, dass sowohl altersbedingte als auch traumatische Hirnverletzungsbedingte Demenz die Expression des cAMP/cGMP-abbauenden Enzyms Phosphodiesterase 11A (PDE11A) im menschlichen Hippocampus erhöhte.
Darüber hinaus wurden bei Mäusen altersbedingte Anstiege der mRNA und des Proteins von PDE11A4 im Hippocampus konserviert, ebenso wie die erhöhte Anfälligkeit von assoziativen gegenüber Erkennungserinnerungen für ARCD. Interessanterweise sammelte sich das PDE11A4-Protein der Maus im gealterten ventralen Hippocampus (VHIPP) ektopisch in der Membranfraktion und in filamentösen Strukturen an, die wir als „Geisteraxone“ bezeichnen.
Diese altersbedingten Zunahmen der Expression wurden durch einen verringerten Exoribonuclease-vermittelten Abbau von PDE11A-mRNA und eine erhöhte PDE11A4-pS117/pS124 angetrieben, wobei letztere auch die punktförmige Akkumulation von PDE11A4 bewirkte. Im Gegensatz dazu verursachte PDE11A4-pS162 eine Ausbreitung.
Wichtig ist, dass die Verhinderung des altersbedingten Anstiegs der PDE11-Expression durch genetische Deletion geschützte Mäuse vor ARCD des kurzfristigen und fernen assoziativen Langzeitgedächtnisses (aLTM) bei der sozialen Übertragung des Lebensmittelpräferenz-Assays schützt, wenn auch auf Kosten des jüngsten aLTM.
Darüber hinaus verursachte die Nachahmung der altersbedingten Überexpression von PDE11A4 in CA1 alter KO-Mäuse altersähnliche Beeinträchtigungen der CREB-Funktion und entfernte soziale – aber nicht nicht soziale – LTMs. RNA-Sequenzierung und phosphoproteomische Analysen von VHIPP identifizierten cGMP-PKG – im Gegensatz zu cAMP-PKA – sowie zirkadiane Mitnahme, glutamaterge/cholinerge Synapsen, Calcium-Signale, Oxytocin und retrograde Endocannabinoid-Signale als Mechanismen, durch die die PDE11A-Deletion vor ARCD schützt.
Zusammengenommen legen diese Daten nahe, dass PDE11A4-Proteinopathien die Signalübertragung im gealterten Gehirn akut beeinträchtigen und zur ARCD sozialer Erinnerungen beitragen.