Angabe der Zielversuche
Wir haben eine Beobachtungsanalyse entwickelt, um eine hypothetische pragmatische Studie mit einer dritten Dosis von BNT162b2 im Vergleich zu mRNA-1273 und Risiken von COVID-19-Ergebnissen im VA-Gesundheitssystem nachzubilden. Ergänzende Tabelle 3 fasst die wichtigsten Protokollkomponenten zusammen.
Zu den Auswahlkriterien gehörten der Veteranenstatus; Alter ≥65 Jahre oder 18–64 Jahre mit hohem Risiko für schweres COVID-19 zwischen dem 20. Oktober und dem 18. November 2021 (basierend auf dem Vorhandensein von mindestens einer in Tabelle 1 aufgeführten Begleiterkrankung)8 oder ≥ 18 Jahre zwischen dem 19. November 2021 und dem 8. Februar 2022 (basierend auf den nationalen Richtlinien für den Einsatz der dritten Dosis)9,10; Erhalt der zweiten Dosis einer mRNA-Impfstoff-Primärserie mindestens 6 Monate zuvor (basierend auf denselben Richtlinien); bekannte Wohnadresse außerhalb einer Pflegeeinrichtung; und bekannter Raucherstatus und bekannter Body-Mass-Index innerhalb des Vorjahres. Die Personen mussten das VA-Gesundheitssystem im vergangenen Jahr in Anspruch genommen haben (definiert als Pflege an einer Station, die zur Verabreichung der zu untersuchenden Impfstoffe berechtigt ist, und mindestens einen Besuch in der Grundversorgung), jedoch nicht innerhalb der letzten 3 Tage (was auf den Beginn hinweisen kann). einer symptomatischen Erkrankung).
Die interessierenden Interventionen waren eine dritte Dosis des BNT162b2- oder des mRNA-1273-Impfstoffs. Um das Gleichgewicht wichtiger Merkmale zwischen den Gruppen sicherzustellen, würden geeignete Veteranen in der Zielstudie nach dem Zufallsprinzip einem dieser beiden Impfstoffe innerhalb von Schichten zugewiesen, die durch das Kalenderdatum der dritten Dosis (5-Tages-Bins), den Kalendermonat der zweiten mRNA-Impfstoffdosis definiert sind, Alter (5 Jahre), Geschlecht (männlich, weiblich), Rasse (weiß, schwarz, andere, unbekannt), Wohnort (städtisch, nicht städtisch), geografische Lage (codiert als 19 Kategorien des Veterans Integrated Services Network) und Anzahl der in den letzten 12 Monaten durchgeführten SARS-CoV-2-Tests (0, 1, ≥2).
Die fünf interessierenden Endpunkte waren dokumentierte SARS-CoV-2-Infektion, dokumentierte symptomatische COVID-19- und COVID-19-bedingte Krankenhauseinweisung, Einweisung auf die Intensivstation und Tod. Für jede in Frage kommende Person begann die Nachsorge am Tag der dritten Impfdosis (Basislinie) und endete am Tag des interessierenden Ergebnisses, Tod, 112 Tage (16 Wochen) nach Basislinie oder am Ende der Studie Zeitraum (15. Februar 2022), je nachdem, was zuerst eintritt.
Unsere Zielstudie bewertet die vergleichende Wirksamkeit einer dritten Dosis der Impfstoffe über einen Zeitraum, der sich über Zeiten erstreckt, in denen SARS-CoV-2-Delta- und Omicron-Varianten im Umlauf waren. Die Delta-Variante war zum 25. Dezember 2021 auf einen Anteil von 26 % der in den USA im Umlauf befindlichen Varianten zurückgegangen, da sie schnell von der Omicron-Variante verdrängt wurde, die zum 12. Februar 2022 auf einen Anteil von 100 % anstieg11. Um die vergleichende Wirksamkeit während eines Zeitraums zu bewerten, in dem die Omicron-Variante vorherrschend war, betrachteten wir eine zweite Zielstudie, die mit der ersten Studie identisch war, mit der Ausnahme, dass der Rekrutierungszeitraum vom 1. CoV-2-Infektion, da der Zeitraum zu kurz war, um eine ausreichende Anzahl seltenerer, schwerwiegenderer Folgen zu erzielen.
Emulation der Zielversuche
Wir haben beide Target-Studien unter Verwendung der VA-Gesundheitsdatenbanken emuliert3. Die Impfung wurde anhand von Aufzeichnungen aus dem Corporate Data Warehouse und der VA COVID-19 Shared Data Resource identifiziert. SARS-CoV-2-Infektionen wurden mit dem VA COVID-19 National Surveillance Tool identifiziert3,12, das Daten zu Labortests mit der Verarbeitung klinischer Notizen in natürlicher Sprache integriert, um Diagnosen zu erfassen, die innerhalb und außerhalb des VA-Gesundheitssystems dokumentiert sind. Symptomatisches COVID-19 wurde definiert als ≥1 der folgenden Symptome, die innerhalb von 4 Tagen nach der SARS-CoV-2-Infektion dokumentiert wurden: Fieber, Schüttelfrost, Husten, Kurzatmigkeit oder Atembeschwerden, Halsschmerzen, Geschmacks- oder Geruchsverlust, Kopfschmerzen, Myalgie /Muskelschmerzen, Durchfall und Erbrechen. COVID-19-Krankenhausaufenthalt wurde als Krankenhausaufenthalt innerhalb von 21 Tagen nach einer dokumentierten SARS-CoV-2-Infektion definiert, COVID-19-Aufnahme auf der Intensivstation wurde als Krankenhausaufenthalt auf der Intensivstation während eines COVID-19-Krankenhausaufenthalts definiert, und COVID-19-Tod wurde als Tod innerhalb definiert 30 d nach dokumentierter SARS-CoV-2-Infektion. Ergänzende Tabelle 4 gibt detaillierte Informationen zu allen Studienvariablen und deren Erhebung.
Wir haben versucht, die stratifizierte Randomisierung der Zielstudie nachzuahmen, indem wir Personen, die eine dritte Dosis BNT162b2 und mRNA-1273 erhielten, auf der Grundlage des Kalenderdatums der dritten Dosis, des Kalendermonats der zweiten Dosis, des Alters, des Geschlechts und der Rasse zusammenbringen , Urbanität des Wohnorts, geografische Lage und Anzahl der in den letzten 12 Monaten durchgeführten SARS-CoV-2-Tests unter Verwendung desselben Abgleichalgorithmus, der in unserer vorherigen Studie beschrieben wurde3.
Um die Möglichkeit einer verbleibenden Verwechslung (z. B. durch den zugrunde liegenden Gesundheitszustand oder das Verhalten bei der Suche nach medizinischer Versorgung) zu untersuchen, haben wir zwei negative Ergebniskontrollen eingebaut7. Zunächst bewerteten wir das Risiko eines symptomatischen COVID-19 in den ersten 7 Tagen nach der dritten Impfdosis. Zweitens bewerteten wir das Todesrisiko durch andere Ursachen als COVID-19 während des Nachbeobachtungszeitraums.
Statistische Analysen
Das Gleichgewicht der Kovariaten nach dem Abgleich wurde bewertet, indem die mittleren Differenzen zwischen Variablenwerten (standardisiert für kontinuierliche Variablen) für die Impfgruppen aufgetragen wurden, wobei eine Differenz von 0,1 oder weniger als akzeptabel angesehen wurde13.
Kumulative Inzidenz-(Risiko-)Kurven für die Impfstoffgruppen wurden unter Verwendung des Kaplan-Meier-Schätzers geschätzt14. Wir haben dann die 16-Wochen-Risiken für jedes Ergebnis berechnet und sie zwischen den Impfstoffgruppen anhand von Unterschieden und Verhältnissen verglichen. Wir führten Subgruppenanalysen nach Alter (<70 oder ≥70 Jahre), Rasse (Schwarz oder Weiß), Zeit seit Abschluss der COVID-19-Impfstoff-Primärserie (6–7, 8 oder ≥9 Monate) und Impfstofftyp des durch Primärreihe (BNT162b2 oder mRNA-1273). Wir führten Sensitivitätsanalysen durch, die geeignete Personen ausschlossen, die (1) eine zuvor dokumentierte SARS-CoV-2-Infektion hatten, (2) keine homologe dritte Dosis im Vergleich zur Primärserie des COVID-19-Impfstoffs erhielten und (3) eine dritte Dosis hatten, die dies war konnte nicht als Auffrischungsdosis auf der Grundlage von Verfahrenscodes identifiziert werden, die in den Bereichen „stationär“ und „ambulant“ verfügbar sind, um Empfänger von Impfstoffen mit bekannten Dosen zu vergleichen, da die Dosis von mRNA-1273 für Auffrischungsdosen (50 μg) unterschiedlich ist gegenüber dritten Primärdosen (100 μg).
Wir verwendeten ein nichtparametrisches Bootstrapping-Verfahren (einschließlich Matching- und nachfolgender Analysen) mit 500 Iterationen, um perzentilbasierte 95 %-Konfidenzintervalle für alle Schätzungen zu berechnen.
Analysen wurden mit der R-Software Version 3.6.0 (R Foundation for Statistical Computing) und SAS Enterprise Guide Version 8.2 (SAS Institute) durchgeführt.
Zusammenfassung der Berichterstattung
Weitere Informationen zum Forschungsdesign finden Sie in der mit diesem Artikel verlinkten Nature Portfolio Reporting Summary.