Zusammenfassung: Forscher machten eine bedeutende Entdeckung beim Verständnis der Mechanismen hinter der Proteinakkumulation bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer. Durch die Untersuchung von Fruchtfliegen stellte das Team fest, dass eine Verringerung der Mitochondrien in den Axonen von Neuronen direkt zu dieser schädlichen Proteinansammlung führt.
Als kritischen Faktor identifizierten sie einen Anstieg des Proteins eIF2β; Durch die Reduzierung seiner Spiegel wurde das Proteinrecycling wiederhergestellt und die Neuronenfunktion verbessert. Dieser Durchbruch deutet auf ein neues Ziel für Therapien hin, die auf die Behandlung von Erkrankungen wie Alzheimer und ALS abzielen und möglicherweise die Ergebnisse für Patienten verbessern.
Wichtige Fakten:
- Die Studie ergab, dass die Erschöpfung der Mitochondrien in Neuronenaxonen eine abnormale Proteinansammlung verursacht, ein Kennzeichen von Krankheiten wie Alzheimer.
- Forscher identifizierten einen Anstieg des Proteins eIF2β als Schlüsselfaktor für diesen Prozess; Eine Anpassung der Werte könnte die Auswirkungen umkehren.
- Die aus genetischen Studien an Fruchtfliegen gewonnenen Erkenntnisse öffnen die Tür für die Entwicklung neuer Behandlungen, die auf die Gesundheit der Mitochondrien abzielen oder den Proteinspiegel regulieren könnten, um neurodegenerative Erkrankungen zu bekämpfen.
Quelle: Tokyo Metropolitan University
Forscher der Tokyo Metropolitan University haben herausgefunden, wie sich Proteine abnormal in Neuronen ansammeln, ein Merkmal neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer. Sie zeigten anhand von Fruchtfliegen, dass die Erschöpfung der Mitochondrien in Axonen direkt zu einer Proteinansammlung führen kann.
Gleichzeitig wurden signifikant hohe Mengen eines Proteins namens eIF2β gefunden. Die Wiederherstellung der Normalwerte führte zu einer Erholung des Proteinrecyclings. Solche Erkenntnisse versprechen neue Behandlungsmöglichkeiten für neurodegenerative Erkrankungen.
Jede Zelle in unserem Körper ist eine geschäftige Fabrik, in der ständig Proteine produziert und abgebaut werden. Jegliche Veränderungen oder Versäumnisse in der Produktions- oder Recyclingphase können zu schweren Erkrankungen führen. Es ist bekannt, dass neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer und Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) mit einer abnormalen Ansammlung von Proteinen in Neuronen einhergehen. Der Auslöser dieser Anhäufung ist jedoch weiterhin unbekannt.
Ein Team unter der Leitung von Associate Professor Kanae Ando von der Tokyo Metropolitan University hat versucht, die Ursachen für abnormale Proteinansammlungen zu ermitteln, indem es Drosophila-Fruchtfliegen untersuchte, einen häufig untersuchten Modellorganismus, der viele wichtige Ähnlichkeiten mit der menschlichen Physiologie aufweist.
Sie konzentrierten sich auf das Vorhandensein von Mitochondrien in Axonen, den langen rankenartigen Fortsätzen, die sich aus Neuronen erstrecken und die notwendigen Verbindungen bilden, die die Übertragung von Signalen in unserem Gehirn ermöglichen. Es ist bekannt, dass der Mitochondrienspiegel in Axonen mit zunehmendem Alter und im Verlauf neurodegenerativer Erkrankungen sinken kann.
Nun hat das Team herausgefunden, dass die Erschöpfung der Mitochondrien in Axonen einen direkten Einfluss auf den Proteinaufbau hat. Sie nutzten genetische Veränderungen, um die Produktion von Milton zu unterdrücken, einem Schlüsselprotein für den Transport von Mitochondrien entlang der Axone.
Es wurde festgestellt, dass dies zu einem abnormalen Proteinaufbau in den Neuronen von Fruchtfliegen führte, was auf den Zusammenbruch der Autophagie, dem Recycling von Proteinen in Zellen, zurückzuführen ist. Durch Proteomanalyse konnten sie eine signifikante Hochregulierung von eIF2β identifizieren, einer Schlüsseluntereinheit des eIF2-Proteinkomplexes, die für die Initiierung der Proteinproduktion (oder -translation) verantwortlich ist.
Es wurde auch festgestellt, dass die eIF2α-Untereinheit chemisch verändert ist. Beide Probleme beeinträchtigen die gesunde Wirkung von eIF2.
Wichtig ist, dass das Team durch die künstliche Unterdrückung der eIF2β-Spiegel die verlorene Autophagie wiederherstellen und einen Teil der Neuronenfunktion wiederherstellen konnte, die durch den Verlust axonaler Mitochondrien beeinträchtigt war. Dies zeigt nicht nur, dass die Erschöpfung der Mitochondrien in Axonen zu einer abnormalen Proteinansammlung führen kann, sondern auch, dass dies durch eine Hochregulierung von eIF2β geschieht.
Da die Bevölkerung altert und die Prävalenz neurodegenerativer Erkrankungen weiter zunimmt, stellen die Ergebnisse des Teams einen entscheidenden Schritt bei der Entwicklung von Therapien zur Bekämpfung dieser schweren Krankheiten dar.
Finanzierung: Diese Arbeit wurde durch ein Sasakawa Scientific Research Grant (2021-4087), die Takeda Science Foundation, ein Hoansha Foundation Grant, einen Forschungspreis der Japan Foundation for Aging and Health und der Novartis Foundation (Japan) for the Promotion of Science unterstützt. ein Zuschuss für wissenschaftliche Forschung zu anspruchsvoller Forschung (exploratorisch) [JSPS KAKENHI Grant Number 19K21593]NIG-JOINT (National Institute of Genetics, 71A2018, 25A2019) und der TMU Strategic Research Fund for Social Engagement.
Über diese neurologischen Forschungsnachrichten
Autor: GEHEN SIE TOTSUKAWA
Quelle: Tokyo Metropolitan University
Kontakt: GO TOTSUKAWA – Tokyo Metropolitan University
Bild: Das Bild stammt von Neuroscience News
Ursprüngliche Forschung: Offener Zugang.
„Die axonale Verteilung der Mitochondrien erhält die neuronale Autophagie während des Alterns über eIF2β aufrecht“ von Kanae Ando et al. eLife
Abstrakt
Die axonale Verteilung der Mitochondrien erhält die neuronale Autophagie während des Alterns über eIF2β aufrecht
Neuronale Alterung und neurodegenerative Erkrankungen gehen mit einem Zusammenbruch der Proteostase einher, während zelluläre Faktoren, die ihn auslösen, nicht identifiziert werden.
Ein gestörter mitochondrialer Transport im Axon ist ein weiteres Merkmal des Alterns und neurodegenerativer Erkrankungen. Benutzen DrosophilaWir fanden heraus, dass die genetische Depletion der axonalen Mitochondrien zu einer Fehlregulation der Translation und des Proteinabbaus führt.
Axone mit mitochondrialer Depletion zeigten eine abnormale Proteinansammlung und autophagische Defekte. Die Senkung des neuronalen ATP-Spiegels durch Blockierung der Glykolyse führte nicht zu einer Verringerung der Autophagie, was darauf hindeutet, dass autophagische Defekte mit der mitochondrialen Verteilung zusammenhängen.
Wir fanden heraus, dass eIF2β durch die Depletion axonaler Mitochondrien mittels Proteomanalyse hochreguliert wurde. Die Phosphorylierung von eIF2α, einer weiteren Untereinheit von eIF2, wurde verringert und die globale Translation wurde unterdrückt.
Neuronale Überexpression von eIF2β phänokopierte die autophagischen Defekte und neuronalen Dysfunktionen und senkte sie eIF2β Der Ausdruck rettete die Störungen, die durch die Erschöpfung der axonalen Mitochondrien verursacht wurden.
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Mitochondrien-eIF2β-Achse die Proteostase im Axon aufrechterhält, deren Störung möglicherweise die Ursache für den Beginn und das Fortschreiten altersbedingter neurodegenerativer Erkrankungen ist.