Zusammenfassung: Eine genetische Mutation, die Mikroglia, die Immunzellen des Gehirns, betrifft, kann das Alzheimer-Risiko um das Dreifache erhöhen.
Die als TREM2 R47H/+ bekannte Mutation beeinträchtigt die Funktion der Mikroglia und trägt zur Alzheimer-Pathologie bei. Es verursacht Entzündungen, verringert die Entfernung von Trümmern, beeinträchtigt die Reaktion auf neuronale Verletzungen und führt zu einer übermäßigen Synapsenbeschneidung.
Die Studie beleuchtet die komplexen Auswirkungen dieser Mutation und bietet Erkenntnisse für mögliche therapeutische Interventionen bei der Alzheimer-Krankheit.
Wichtige Fakten:
- Die TREM2 R47H/+-Mutation erhöht das Alzheimer-Risiko, indem sie die Mikroglia-Funktion beeinträchtigt.
- Mutierte Mikroglia weisen eine erhöhte Entzündung, eine verringerte Beseitigung von Trümmern und eine beeinträchtigte Reaktion auf neuronale Verletzungen auf.
- Die Studie liefert neue Einblicke in die molekularen Mechanismen, die der Mikroglia-Dysfunktion zugrunde liegen, und mögliche therapeutische Ziele.
Quelle: MIT
Eine seltene, aber wirksame genetische Mutation, die ein Protein in den Immunzellen des Gehirns, die sogenannten Mikroglia, verändert, kann das Risiko, an Alzheimer zu erkranken, um das Dreifache erhöhen.
Eine neue Studie von Forschern des Picower Institute for Learning and Memory am MIT beschreibt detailliert, wie die Mutation die Mikroglia-Funktion untergräbt, und erklärt, wie sie dieses höhere Risiko zu erzeugen scheint.
„Diese TREM2 R47H/+-Mutation ist ein ziemlich wichtiger Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit“, sagte Studienleiter Jay Penney, ein ehemaliger Postdoc im MIT-Labor von Picower-Professor Li-Huei Tsai. Penney ist jetzt Assistenzprofessorin an der University of Prince Edward Island.
„Diese Studie liefert klare Beweise dafür, dass eine Mikroglia-Dysfunktion zum Alzheimer-Risiko beiträgt.“
In der Studie im Journal GLIADas Team von Tsai und Penney zeigt, dass menschliche Mikroglia mit der R47H/+-Mutation im TREM2-Protein mehrere Defizite im Zusammenhang mit der Alzheimer-Pathologie aufweisen. Mutierte Mikroglia sind anfällig für Entzündungen, reagieren jedoch schlechter auf Neuronenverletzungen und sind weniger in der Lage, schädliche Ablagerungen, einschließlich des Alzheimer-typischen Proteins Amyloid Beta, zu beseitigen.
Als die Wissenschaftler TREM2-mutierte menschliche Mikroglia in die Gehirne von Mäusen übertrugen, erlitten die Mäuse einen deutlichen Rückgang der Anzahl der Synapsen oder Verbindungen zwischen ihren Neuronen, was die Schaltkreise beeinträchtigen kann, die Gehirnfunktionen wie das Gedächtnis ermöglichen.
Die Studie ist nicht die erste, die fragt, wie die TREM2 R47H/+-Mutation zur Alzheimer-Krankheit beiträgt, aber sie könnte das neue Verständnis der Wissenschaftler vorantreiben, sagte Penney. Frühe Studien deuteten darauf hin, dass die Mutation das Protein lediglich seiner Funktion beraubte, doch die neuen Erkenntnisse zeichnen ein tieferes und differenzierteres Bild.
Während die Mikroglia eine verringerte Beseitigung von Trümmern und eine verringerte Verletzungsreaktion aufweisen, werden sie auf andere Weise überaktiv, beispielsweise durch übereifrige Entzündung und Beschneidung der Synapsen.
„Bei bestimmten Dingen gibt es einen teilweisen Funktionsverlust, aber auch einen Funktionsgewinn“, sagte Penney.
Mikroglia, die sich schlecht benehmen
Anstatt sich auf Mausmodelle der TREM2 R47H/+-Mutation zu verlassen, konzentrierten Penney, Tsai und ihre Co-Autoren ihre Arbeit auf menschliche Mikroglia-Zellkulturen. Dazu nutzten sie eine Stammzelllinie, die aus Hautzellen einer gesunden 75-jährigen Frau gewonnen wurde.
In einige der Stammzellen fügten sie dann mithilfe der CRISPR-Genbearbeitung die R47H/+-Mutation ein und kultivierten dann sowohl bearbeitete als auch unbearbeitete Stammzellen, um Mikroglia zu werden. Diese Strategie verschaffte ihnen einen Vorrat an mutierten Mikroglia und gesunden Mikroglia, die als experimentelle Kontrollen dienten und ansonsten genetisch identisch waren.
Das Team untersuchte dann, wie sich die Mutation auf die Expression ihrer Gene in jeder Zelllinie auswirkte. Die Wissenschaftler maßen mehr als 1.000 Unterschiede, aber ein besonders bemerkenswertes Ergebnis war, dass Mikroglia mit der Mutation ihre Expression von Genen erhöhten, die mit Entzündungen und Immunreaktionen verbunden sind.
Als sie dann Mikroglia in Kultur Chemikalien aussetzten, die eine Infektion simulieren, zeigten die mutierten Mikroglia eine deutlich ausgeprägtere Reaktion als normale Mikroglia, was darauf hindeutet, dass die Mutation die Mikroglia viel anfälliger für Entzündungen macht.
In weiteren Experimenten mit den Zellen setzte das Team sie drei Arten von Mikroglia-Trümmern aus, die typischerweise im Gehirn abgebaut werden: Myelin, synaptische Proteine und Amyloid Beta. Die mutierten Mikrogliazellen wurden weniger entfernt als die gesunden.
Eine weitere Aufgabe der Mikroglia besteht darin, zu reagieren, wenn Zellen, beispielsweise Neuronen, verletzt werden. Das Team von Penney und Tsai kultivierte Mikroglia und Neuronen gemeinsam und versetzte die Neuronen dann mit einem Laser in einen Schockzustand.
In den nächsten 90 Minuten nach der Verletzung verfolgte das Team die Bewegung der umliegenden Mikroglia. Im Vergleich zu normalen Mikroglia erwiesen sich diejenigen mit der Mutation als weniger wahrscheinlich, dass sie sich auf die verletzte Zelle zubewegten.
Um schließlich zu testen, wie die mutierten Mikroglia in einem lebenden Gehirn wirken, transplantierten die Wissenschaftler mutierte oder gesunde Kontroll-Mikroglia in Mäuse in eine gedächtnisorientierte Region des Gehirns, den Hippocampus. Anschließend färbten die Wissenschaftler diese Region, um verschiedene Proteine von Interesse hervorzuheben.
Das Vorhandensein mutierter oder normaler menschlicher Mikroglia spielte für einige Messungen keine Rolle, aber die mit Synapsen verbundenen Proteine waren bei Mäusen, denen die mutierten Mikroglia implantiert wurden, stark reduziert.
Durch die Kombination von Erkenntnissen aus Genexpressionsmessungen und Erkenntnissen aus Mikroglia-Funktionsexperimenten konnten die Forscher neue Ideen darüber formulieren, was zumindest einen Teil des Fehlverhaltens der Mikroglia verursacht. Beispielsweise bemerkte das Team von Penney und Tsai einen Rückgang der Expression eines „purinergen“ Rezeptorproteins, das die Wahrnehmung neuronaler Verletzungen beinhaltet, was möglicherweise erklärt, warum mutierte Mikroglia mit dieser Aufgabe zu kämpfen hatten.
Sie stellten auch fest, dass Mäuse mit der Mutation „Komplement“-Proteine überexprimierten, die zur Markierung von Synapsen zur Entfernung verwendet wurden. Das könnte erklären, warum mutierte Mikroglia übereifrig dabei waren, die Synapsen in den Mäusen zu säubern, sagte Penney, obwohl eine verstärkte Entzündung dies auch verursachen könnte, indem sie die Neuronen insgesamt schädigte.
Wenn die molekularen Mechanismen, die der Mikroglia-Dysfunktion zugrunde liegen, klarer werden, so Penney, werden Arzneimittelentwickler wichtige Erkenntnisse darüber gewinnen, wie sie das mit der TREM2 R47H/+-Mutation verbundene höhere Krankheitsrisiko bekämpfen können.
„Unsere Ergebnisse verdeutlichen mehrere Effekte der TREM2 R47H/+-Mutation, die wahrscheinlich ihrem Zusammenhang mit dem Alzheimer-Risiko zugrunde liegen, und legen neue Knoten nahe, die für therapeutische Interventionen genutzt werden könnten“, schließen die Autoren.
Neben Penney und Tsai sind die weiteren Autoren der Zeitung William Ralvenius, Anjanet Loon, Oyku Cerit, Vishnu Dileep, Blerta Milo, Ping-Chieh Pao und Hannah Woolf.
Finanzierung: Die Robert A. and Renee Belfer Family Foundation, der Cure Alzheimer’s Fund, die National Institutes of Health, die JPB Foundation, das Picower Institute for Learning and Memory und das Human Frontier Science Program stellten Mittel für die Studie bereit.
Über diese Neuigkeiten aus der Genetik und der Alzheimer-Forschung
Autor: David Orenstein
Quelle: MIT
Kontakt: David Orenstein – MIT
Bild: Das Bild stammt von Neuroscience News
Ursprüngliche Forschung: Offener Zugang.
„Von iPSC abgeleitete Mikroglia, die die TREM2 R47H/+-Mutation tragen, sind proinflammatorisch und fördern den Synapsenverlust“ von Jay Penney et al. Glia
Abstrakt
Von iPSC abgeleitete Mikroglia, die die TREM2 R47H/+-Mutation tragen, sind proinflammatorisch und fördern den Synapsenverlust
Genetische Erkenntnisse haben gezeigt, dass Mikroglia eine Schlüsselrolle in der Pathologie neurodegenerativer Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit (AD) spielen. Eine Reihe von Mutationen im Mikroglia-Protein-auslösenden Rezeptor, der auf myeloischen Zellen 2 exprimiert wird (TREM2), wurden mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von AD in Verbindung gebracht, insbesondere die R47H/+-Substitution.
Wir verwendeten Genbearbeitungs- und Stammzellmodelle, um Einblicke in die Auswirkungen der TREM2 R47H/+-Mutation auf vom Menschen induzierte pluripotente, aus Stammzellen stammende Mikroglia zu gewinnen. Wir fanden Transkriptionsveränderungen, die zahlreiche zelluläre Prozesse beeinflussen, wobei R47H/+-Zellen eine proinflammatorische Genexpressionssignatur aufweisen.
TREM2 R47H/+ verursachte auch Beeinträchtigungen der Mikroglia-Bewegung und der Aufnahme mehrerer Substrate und führte dazu, dass Mikroglia überempfindlich auf Entzündungsreize reagierten. Wir haben ein in vitro laserinduziertes Verletzungsmodell in Neuronen-Mikroglia-Kokulturen entwickelt und dabei eine beeinträchtigte Verletzungsreaktion durch TREM2 R47H/+-Mikroglia festgestellt.
Darüber hinaus zeigten mit TREM2 R47H/+-Mikroglia transplantierte Mausgehirne eine verringerte synaptische Dichte, wobei eine Hochregulierung mehrerer Komplementkaskadenkomponenten in TREM2 R47H/+-Mikroglia darauf hindeutete, dass eine unangemessene synaptische Beschneidung ein möglicher Mechanismus ist.
Diese Ergebnisse identifizieren eine Reihe potenziell schädlicher Auswirkungen der TREM2 R47H/+-Mutation auf die Mikroglia-Genexpression und -Funktion, die wahrscheinlich ihrem Zusammenhang mit AD zugrunde liegen.