EINn der MRC Mitochondrial Biology Unit der Cambridge University gehört Michal Minczuk zu einer wachsenden Zahl von Wissenschaftlern auf der ganzen Welt, die neue Wege zur Verbesserung der mitochondrialen Gesundheit finden wollen. Diese Forschungsrichtung könnte dazu beitragen, dringend benötigte Behandlungen für Menschen mit langem Covid bereitzustellen und unser Verständnis von neurodegenerativen Erkrankungen wie der Parkinson-Krankheit bis hin zum Alterungsprozess zu revolutionieren.
Mitochondrien, winzige röhrenförmige Strukturen, die zu Hunderten, manchmal Tausenden in fast allen unseren Zellen zu finden sind, sind am besten als die Kraftwerke des Körpers bekannt, die die Nahrung, die wir essen, kontinuierlich in ATP umwandeln, eine komplexe Chemikalie, die als Form fungiert Energiewährung für Zellen. Ohne ATP würde jeder unserer Zellen, vom Gehirn bis zu den Muskeln, der nötige Treibstoff fehlen, um weiter zu arbeiten, und unsere Organe würden schnell zum Erliegen kommen.
Aber während Mitochondrien oft als Energiefabriken bezeichnet werden, haben Wissenschaftler immer wieder entdeckt, dass sie weit mehr tun, als nur ATP zu erzeugen. Zum einen können sie uns durch eine alternative Form der Wärmeerzeugung zum Zittern helfen, uns warm zu halten, wenn uns kalt ist, und Studien haben gezeigt, dass Mitochondrien im Auge sogar eine Rolle bei der Fokussierung von Licht auf die Netzhaut spielen und uns helfen, unsere Umgebung wahrzunehmen .
Je genauer wir hinschauen, desto mehr stellen wir fest, dass sie zu den vielen Bausteinen des Lebens beitragen, die uns gesund halten, von der Synthese des Proteins Hämoglobin, das Sauerstoff in den Blutkreislauf transportiert, über die Speicherung von Kalzium bis hin zur Reaktion des Immunsystems . Während Mitochondrien unsere Zellen erhalten, spielen sie auch eine entscheidende Rolle im natürlichen Prozess des Zelltods, der unser ganzes Leben lang immer wieder auftritt, indem sie alte und beschädigte Zellen identifizieren, die entfernt und zerstört werden müssen.
Einfach ausgedrückt sind sie für unser Überleben von entscheidender Bedeutung, aber wie viele der angeborenen Mechanismen des Körpers bemerken wir sie erst, wenn sie anfangen, schief zu gehen. „Mitochondrien sind an vielen Prozessen beteiligt. Wenn sie also nicht gut funktionieren, kann dies verschiedene Arten von Funktionsstörungen im menschlichen Körper auslösen, die zu Krankheiten führen“, sagt Minczuk.
Eine der einzigartigen Komplexitäten der Mitochondrien besteht darin, dass sie ihre eigene DNA haben, getrennt von der DNA, die in den Kernen unserer Zellen gespeichert ist und von beiden Elternteilen stammt. Mitochondriale DNA (mtDNA) wird nur von der Mutter weitergegeben und besteht aus weniger als 17.000 Basenpaaren, verglichen mit 3,3 Milliarden im Zellkern. Aber es kodiert immer noch spezifische Anweisungen für eine Reihe von Proteinen, und im Laufe des letzten Jahrzehnts haben Wissenschaftler herausgefunden, dass Mutationen in der mtDNA, die die normale Funktion der Mitochondrien verhindern, unsere Gesundheit beeinträchtigen und zu einer Vielzahl chronischer Krankheiten beitragen können.
Die drastischsten Fälle sind sogenannte mitochondriale Erkrankungen, bei denen Mutationen in der mtDNA genetisch erworben werden. Sie betreffen etwa einen von 4.300 Menschen, und die Folgen sind gravierend. Die Lebenserwartung der meisten Patienten liegt zwischen 10 und 35 Jahren, wobei die meisten an einer allgemeinen körperlichen Auszehrung aufgrund von Hirn- oder Muskelschäden oder Beeinträchtigungen von Organen wie Herz und Nieren sterben. Aber Studien haben auch gezeigt, dass sich mit zunehmendem Alter Mutationen in der mtDNA ansammeln können, und Minczuks Forschungsgruppe an der mitochondrialen Biologieeinheit des MRC der Universität Cambridge interessiert sich besonders für die Rolle, die dies bei Parkinson spielen könnte.
Es wird angenommen, dass einige Parkinson-Patienten genetische Mutationen haben, die verhindern, dass beschädigte Mitochondrien eliminiert und durch gesunde Versionen ersetzt werden – ein Prozess, der als Autophagie bezeichnet wird. Infolgedessen nehmen die vorhandenen Mitochondrien im Körper immer mehr Mutationen auf, mit schädlichen Folgen für Zellen wie Neuronen, die stark auf die von ihnen gelieferte Energie angewiesen sind.
Aber das Aufkommen neuer Gen-Editing-Techniken könnte in den kommenden Jahren neue Behandlungslösungen bieten, zunächst für mitochondriale Erkrankungen, möglicherweise aber auch für andere Krankheiten. Dies war eine Herausforderung, da die Crispr-Technologie – die ein RNA-Stück verwendet, um ein Enzym zu einer bestimmten DNA-Stelle zu führen, wo es eine Mutation ausschneidet – nicht zur Optimierung von Mitochondrien verwendet werden kann, da es nicht möglich ist, RNA in mtDNA einzubringen.
In den letzten Jahren haben Wissenschaftler, darunter Minczuk, jedoch Enzyme entwickelt, die die gleiche Wirkung wie Crispr erzielen können, ohne dass RNA erforderlich ist. Studien an Nagern werden zwar noch durchgeführt, bieten aber enormes Zukunftspotenzial.
„Wir sammeln langsam die Werkzeuge, um das mitochondriale Genom in tierischen Zellen modifizieren zu können“, sagt Minczuk. „Im Moment könnten wir bestehende Mutationen eliminieren und damit das Erbgut der Mitochondrien verändern, aber wir wollen auch in der Lage sein, neue Mutationen auszulösen. Dies würde es uns ermöglichen, Parkinson viel detaillierter zu untersuchen. Wir könnten zum Beispiel eine gesunde Maus nehmen und Mutationen einführen, die bei Parkinson-Patienten beobachtet wurden, und sehen, was passiert. Würde das das Auftreten von Symptomen auslösen?“
Behandlung von langem Covid
Während das Hacken des mitochondrialen Genoms die Gesundheitsversorgung in den kommenden Jahren verändern könnte, könnte die Suche nach unmittelbareren Wegen zur Verbesserung der mitochondrialen Gesundheit den Millionen von Menschen mit langem Covid und dem chronischen Erschöpfungssyndrom, auch bekannt als ME/CFS, helfen.
An der Universität Oxford führt die Kardiologin Betty Raman derzeit eine klinische Studie durch, um zu sehen, ob ein Aminosäurecocktail namens AXA1125, hergestellt von dem in Massachusetts ansässigen Biotech Axcella Therapeutics, langen Covid-Patienten helfen kann, bei denen Müdigkeit bei weitem das dominierende Symptom ist .
„Das Medikament ist ein pulverisiertes Getränk, das dreimal täglich zusammen mit den Mahlzeiten konsumiert wird, und wir hoffen, dass es den Menschen bei ihrem Energieniveau und ihrer Müdigkeit helfen wird“, sagt sie. „Die Idee ist, dass es den Mitochondrien zusätzlichen Treibstoff zur Energieerzeugung geben und dabei helfen kann, beschädigte Mitochondrien zu reparieren. Hoffentlich sollten wir bis Ende Juli einige Top-Line-Ergebnisse vorlegen können.“
Die Idee, dass Mitochondrien an den Beschwerden einiger Patienten mit langem Covid beteiligt sein könnten, ergibt sich aus Untersuchungen, die von Raman und anderen an Patienten durchgeführt wurden, die sich nach Covid-19 durch körperliche Betätigung chronisch erschöpft fühlen, obwohl sie keine offensichtlichen Herz- oder Lungenanomalien aufweisen. Dieses Symptom wird oft als Post-Exertional Malaise (PEM) bezeichnet und tritt auch bei Menschen mit genetisch bedingten mitochondrialen Erkrankungen auf.
Bei langen Covid-Patienten mit PEM hat Raman festgestellt, dass ihre Muskeln Schwierigkeiten haben, Sauerstoff so effizient wie erwartet aus dem Blut zu extrahieren. Nachdem sie auf Forschungsergebnisse gestoßen war, die zeigten, dass Mitochondrien in weißen Blutkörperchen bei der Genesung von Covid-19-Patienten nicht so effizient ATP erzeugen, kam sie zu dem Schluss, dass dies die Hauptursache sein könnte.
Aber warum werden die Mitochondrien dieser Patienten träge bei der Erzeugung von ATP? David Systrom, Lungen- und Intensivmediziner am Brigham & Women’s Hospital in Boston, glaubt, Antworten gefunden zu haben, indem er Patienten mit ME/CFS untersucht hat, einer Krankheit, die in vielen Fällen durch Virusinfektionen wie Epstein-Barr ausgelöst wird und viele Ähnlichkeiten aufweist zu lange Covid.
Als Systrom die mitochondriale DNA dieser Patienten untersuchte, schien sie normal zu sein, aber nachdem er einen tiefen Blick darauf geworfen und Muskelbiopsien durchgeführt hatte, identifizierte er Anomalien auf Elektronenebene tief in den Mitochondrien.
„Sowohl bei ME/CFS als auch bei Long Covid handelt es sich höchstwahrscheinlich um erworbene Formen der mitochondrialen Dysfunktion, die möglicherweise mit der Erstinfektion selbst oder einer Autoimmunreaktion auf ein Virus oder beidem zusammenhängen“, sagt Systrom. „Dies behindert die mitochondriale Maschinerie, beeinflusst aber nicht die DNA selbst, und es bedeutet, dass die Mitochondrien dann keine angemessenen Mengen an ATP erzeugen, um den Bedarf der Muskeln zu decken.“
Systrom führt jetzt in Partnerschaft mit dem japanischen Pharmaunternehmen Astellas, das ein Medikament entwickelt hat, das darauf abzielt, den normalen mitochondrialen Stoffwechsel wiederherzustellen, seine eigene klinische Studie sowohl bei ME/CFS- als auch bei Long-Covid-Patienten durch.
Sowohl Raman als auch Systrom sind sich einig, dass die mitochondriale Dysfunktion wahrscheinlich nur bei einer Untergruppe von Patienten mit langer Covid- und ME/CFS-Erkrankung ein Faktor ist. Da Mitochondrien jedoch im ganzen Körper so allgegenwärtig sind, könnten Schäden, die diesen Strukturen über verschiedene Organtypen hinweg zugefügt werden, zu dem breiten Spektrum unterschiedlicher Symptome beitragen, über die Patienten tendenziell berichten.
Eine häufige Erkrankung, über die Menschen mit langem Covid und ME/CFS berichten, ist Dysautonomie, eine besondere Erkrankung, die einen schnellen Anstieg des Herzschlags und Benommenheit verursacht, wenn Patienten irgendeine Form von Aktivität versuchen. Raman sagt, dass dies oft durch Schäden an kleinen sensorischen Nerven in der Haut verursacht wird, was mit einer mitochondrialen Dysfunktion in Verbindung gebracht wurde.
„Es gibt eine Theorie, dass das mitochondriale Problem zuerst auftreten könnte“, sagt sie. „Und weil Nerven Hochenergiegewebe sind, sind sie besonders abhängig von einer normalen Mitochondrienfunktion und ATP-Produktion.“
Von Spitzensportlern lernen
Verschiedene Zelltypen haben aufgrund des unterschiedlichen Energiebedarfs von einem Organ zum anderen eine unterschiedliche Anzahl von Mitochondrien. Organe mit besonders hohem Energiebedarf wie das Gehirn, das Herz und die Bauchspeicheldrüse haben tendenziell mehr, weshalb dysfunktionale Mitochondrien mit allem in Verbindung gebracht werden, von Krebs über Typ-2-Diabetes bis hin zu Herz-Kreislauf-Problemen.
Während Mitochondrien bei keiner dieser Krankheiten der Hauptantriebsfaktor sind, wird angenommen, dass sie ein wichtiger sekundärer Faktor sind. „Es wird angenommen, dass die Mehrheit der Herzinsuffizienz oder kardialen Dysfunktion durch mitochondriale Dysfunktion, die das Herz betrifft, vermittelt wird“, sagt Raman. „Es gibt eine große Stoffwechselkomponente, die damit zu tun hat, dass das Herz sehr stark auf eine kontinuierliche Sauerstoffversorgung angewiesen ist, aber auch, dass Mitochondrien empfindliche Strukturen sind und von einer Reihe von Risikofaktoren betroffen sein können.“
Wenn sich mitochondriale Medikamente bei langem Covid und ME/CFS als wirksam erweisen, könnten sie daher bei anderen Krankheiten Anwendung finden, während die mitochondriale DNA-Bearbeitung zum Verständnis der Auswirkungen verschiedener Mutationen weiteres Licht darauf werfen könnte, wie sich der Alterungsprozess in unseren Zellen manifestiert.
Wissenschaftler verfolgen auch einige eher linke Ansätze, um Wege zur Verbesserung der mitochondrialen Gesundheit zu finden. An der York University in Toronto untersucht Chris Perry, was wir von den Mitochondrien von Spitzensportlern lernen können, um Menschen mit Muskelerkrankungen und sogar altersbedingter Sarkopenie zu helfen.
Als Beispiel weist Perry darauf hin, dass Ausdauerläufer eine große Anzahl von besonders effizienten Mitochondrien haben, die sich zu ausgedehnten Netzwerken im gesamten Muskelgewebe zusammenschließen, um mit den Belastungen durch längeres Training fertig zu werden. Das Verständnis der Wege, die Mitochondrien dazu veranlassen, sich auf diese Weise anzupassen, könnte zu Therapeutika führen, die Menschen mit verschiedenen Krankheiten helfen oder uns im Alter gesünder halten. Dies findet bereits in klinischen Studien statt, die herausgefunden haben, dass das Nahrungsergänzungsmittel Urolithin A die mitochondriale Gesundheit bei älteren Erwachsenen zu verbessern scheint.
„Wenn Sie auf die zelluläre Ebene herunterkommen, gibt es einige überraschende Überschneidungen zwischen Training und Krankheit, zumindest in den Muskeln“, sagt Perry. „Übung schafft enorme zelluläre Stressoren. Es verbraucht die ATP-Reserven, es belastet die Zellmembranen im Zytoskelett körperlich und es übersäuert die Muskelzellen, genau das passiert bei bestimmten Krankheiten.“
Studien haben auch gezeigt, dass Bewegung selbst die Gesundheit der Mitochondrien bei älteren Erwachsenen verbessern kann, die einen sitzenden Lebensstil führen, indem sie Proteine in den Mitochondrien dazu veranlasst, sich auf eine Weise zusammenzuballen, die es ihnen ermöglicht, Elektronen effizienter weiterzugeben.
„Die Grundlage des Lebens ist Anpassung“, sagt Perry. „Und deshalb ist Bewegung gut für uns, weil sie unsere Zellen verschiedenen Stressoren aussetzt, die diese dedizierten zellulären Feedback-Wege auslösen, um in Aktion zu treten und die Situation zu regulieren. Wenn wir also wieder trainieren, wird es effizienter gehandhabt. Als Ergebnis dieses Stresses baut man diese Kapazitäten langsam auf.“