Das Bureau of Investigative Journalism (TBIJ) und POLITICO haben herausgefunden, dass mindestens 16 Krankenhäuser in Italien Krebspatienten mit einem minderwertigen importierten Medikament behandelt haben, das in der EU nicht zugelassen ist.
Lücken in den nationalen und EU-Arzneimittelvorschriften haben es italienischen Krankenhäusern ermöglicht, gesetzlich die Lieferung von Celginase – einem kostengünstigen Krebsmedikament, das sich als minderwertig erwiesen hat – anzufordern, selbst wenn bessere Alternativen verfügbar waren.
Weder die italienische Arzneimittelbehörde noch das Gesundheitsministerium des Landes sind dafür verantwortlich, die Qualität, Wirksamkeit oder Sicherheit dieses Arzneimittels zu überprüfen, bevor es in italienische Krankenhäuser zugelassen wird. Es fällt auch nicht in den Zuständigkeitsbereich der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA).
Dennoch sind in den letzten sieben Jahren Hunderte Fläschchen des Arzneimittels aus Indien eingetroffen. Es ist nicht bekannt, wie viele Krebspatienten dadurch unerwünschte Nebenwirkungen oder geringere Remissionschancen hatten. Viele Fläschchen stehen noch heute in den Regalen der Krankenhäuser.
Celginase ist eine Marke von Asparaginase, einem Medikament zur Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie, der häufigsten Form von Krebs im Kindesalter. Celginase wird in Indien hergestellt und zugelassen und kostet einen winzigen Bruchteil des Preises der „Goldstandard“-Marke: nur 13 € pro Durchstechflasche im Vergleich zu etwa 2.500 €. Veröffentlichte wissenschaftliche Studien haben ergeben, dass es die Mindestherstellungsstandards nicht erfüllt und nicht dauerhaft die klinische Aktivitätsschwelle zur Behandlung von Krebs erreicht.
Im Januar enthüllten TBIJ und die amerikanische Gesundheitsnachrichtenseite STAT, dass minderwertige Marken von Asparaginase, darunter Celginase, seit 2016 in mehr als 90 Länder verschifft wurden, was schätzungsweise 70.000 Kinder auf der ganzen Welt gefährdet.
Im Jahr 2018 führte ein offensichtlicher landesweiter Mangel an Oncaspar, dem „Goldstandard“-Asparaginase, dazu, dass Kinder in Italien eine andere Marke, Aspatero, erhielten, die sich später als minderwertig herausstellte. Das betroffene Krankenhaus sagte, sein Antrag auf Einfuhr von Aspatero sei von der italienischen Arzneimittelbehörde genehmigt worden und eine Nichteinhaltung hätte „die Chancen auf eine Genesung der Kinder verringert“. Die Arzneimittelbehörde bestätigte, dass sie den Import genehmigt hatte.
Aber TBIJ und POLITICO haben bestätigt, dass Celginase von italienischen Krankenhäusern gekauft wurde, obwohl das Goldstandardprodukt bereits verfügbar war – in einigen Fällen erst in diesem Jahr. Weitere Aufzeichnungen zeigen, dass Celginase auch von sieben regionalen italienischen Gesundheitsämtern importiert wurde, was darauf hindeutet, dass die tatsächliche Zahl der Krankenhäuser, die das Medikament verwenden, weitaus höher sein könnte.
In den Unterlagen zur Einwilligung nach Aufklärung sind weder die Marke des Arzneimittels, das den Patienten verabreicht wird, noch die Länder, in denen es zugelassen ist, aufgeführt. Patienten werden im Dunkeln gelassen.
Nimm deine Medizin
Es gibt verschiedene Arten von Asparaginase. „Native“ Asparaginase wird aus Escherichia coli (E. coli) hergestellt. Die Umwandlung dieses Bakteriums in ein Medikament ist kompliziert, und selbst hochwertige Asparaginase kann Nebenwirkungen, einschließlich schwerer allergischer Reaktionen, verursachen.
Aus diesem Grund verwenden Ärzte bevorzugt modifizierte Versionen der Asparaginase. Es ist weniger wahrscheinlich, dass diese allergische Reaktionen hervorrufen, sie sind jedoch im Voraus viel teurer.
Obwohl Celginase und Oncaspar beide Asparaginasen sind, unterscheiden sie sich: Celginase ist nativ, Oncaspar ist modifiziert. Oncaspar ist seit 2016 in Europa zugelassen und die Marke von Asparaginase, die als Mittel der ersten Wahl bei akuter lymphoblastischer Leukämie empfohlen wird.
Wenn in Italien ein Medikament knapp ist, können Ärzte und Apotheker die italienische Arzneimittelbehörde um Genehmigung für den Import desselben Medikaments aus einem anderen Land bitten.
Ein anderes Gesetz erlaubt die Einfuhr eines Medikaments, das in der EU nicht zugelassen ist, aber anderswo auf der Welt erhältlich ist – wie Celginase – für einen namentlich genannten einzelnen Patienten, wenn ein Arzt der Ansicht ist, dass „keine gültige alternative Therapie verfügbar“ ist, wie Celginase und Oncaspar Da es sich nicht um exakte Äquivalente handelt, konnten Ärzte den Import von Celginase beantragen, selbst wenn Oncaspar verfügbar war.
Entscheidend ist, dass dieser Prozess die Drogenregulierungsbehörde des Landes umgeht. In Italien wird die Genehmigung stattdessen von der Zollbehörde des Gesundheitsministeriums erteilt, die lediglich prüfen muss, ob die Unterlagen vom Krankenhaus korrekt ausgefüllt wurden und das ankommende Medikament das angeforderte ist.
Die Behörde ist gesetzlich nicht dazu verpflichtet, die Qualität importierter Medikamente zu überprüfen oder Daten von den ausländischen Aufsichtsbehörden anzufordern, die sie zugelassen haben.
Stattdessen liegt die Verantwortung für die Verwendung dieser Medikamente beim einzelnen Arzt, der sie anfordert. Die italienische Arzneimittelaufsichtsbehörde erklärte, dass Ärzte qualifizierte und zuverlässige Importvermittler einsetzen sollten, die die Qualität und Sicherheit des Arzneimittels garantieren können, insbesondere bei Lieferanten in Nicht-EU-Ländern, und dass Ärzte eine informierte Einwilligung einholen sollten, indem sie dem Patienten vollständige, transparente und transparente Informationen geben ausführliche Informationen zum Medikament.
Durch Informationsanfragen an die italienische Zollbehörde des Gesundheitsministeriums stellten TBIJ und POLITICO fest, dass mindestens 16 Krankenhäuser, darunter das Istituto Nazionale Tumori in Mailand und San Camillo Forlanini in Rom, Hunderte von Durchstechflaschen mit Celginase in das Land importierten einen Zeitraum von sieben Jahren. Das Istituto Nazionale Tumori erklärte, dass Engpässe es erforderlich machten, Celginase zu beschaffen. Es fügte hinzu, dass die Patienten, die das Medikament erhielten, entweder darauf reagierten oder sich in Remission befänden, und dass die italienische Arzneimittelbehörde nie Informationen vorgelegt habe, die darauf hinwiesen, dass Celginase schädlich sein könnte. San Camillo Forlanini antwortete nicht auf eine Bitte um Stellungnahme.
Attilio Guarini, ein Arzt, der im Krankenhaus Policlinico di Bari Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie behandelt, sagt, dass es keine klinischen Leitlinien gibt, die Ärzten empfehlen, auf eine native Asparaginase – wie Celginase – zurückzugreifen, wenn Oncaspar verfügbar ist.
Die italienische Arzneimittelbehörde teilte TBIJ mit, dass sie jegliche Verantwortung für die „Wirksamkeit und Sicherheit“ von Arzneimitteln ablehne, die aus Nicht-EU-Ländern importiert werden und nicht gemäß den EU-Vorschriften zugelassen seien.
Auch die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) habe keine Macht über Importe nicht zugelassener Medikamente aus Nicht-EU-Ländern, so ihr ehemaliger Chef Guido Rasi.
Der Großteil der aus Indien nach Italien importierten Celginase kam über die Schweiz. Die Schweizer Zollbehörde teilte TBIJ und POLITICO mit, dass ihr keine spezifischen Daten zu den von uns angefragten Produkten vorliegen. Es sei nicht bekannt, ob über die Schweiz importierte indische Asparaginase möglicherweise in andere EU-Länder als Italien gelangt sei, sagte jedoch, dass Celginase in der Schweiz nicht verwendet werde.
EU-Schlupfloch
In bestimmten Situationen, beispielsweise bei Arzneimittelengpässen, ist es für europäische Länder von entscheidender Bedeutung, Arzneimittel importieren zu können, die in der EU möglicherweise nicht zugelassen sind.
Im Jahr 2001 veröffentlichte die EU eine neue EU-weite Gesetzgebung, die es erlaubte, Arzneimittel, die „besondere Bedürfnisse erfüllen“, von den europäischen Standardvorschriften zu Qualität, Sicherheit, Wirksamkeit und Herstellung auszunehmen. Aber nur unter strengen Auflagen.
Solche Arzneimittel (einschließlich solcher, die in der EU nicht zugelassen sind) müssen nach den Vorgaben eines autorisierten medizinischen Fachpersonals – etwa eines Arztes oder eines Apothekers – zusammengestellt und einem einzelnen Patienten unter der „direkten persönlichen Verantwortung“ dieses Mitarbeiters verabreicht werden “.
Jedes Land hat dies in sein eigenes nationales Recht übernommen, mit unterschiedlichen Ergebnissen.
In Italien muss der verschreibende Arzt die außergewöhnliche Verwendung begründen, die dann von der Zollbehörde des Gesundheitsministeriums überprüft wird. In Spanien muss das Krankenhaus oder die Gesundheitsbehörde bei der Aufsichtsbehörde den Zugang zu dem nicht zugelassenen Medikament beantragen. In Irland stellt der Arzt das Rezept aus und der Großhändler oder Hersteller ist verpflichtet, die Aufsichtsbehörde über die Einfuhr zu informieren.
Obwohl das EU-Recht nur auf einzelne Patienten anwendbar sein sollte, ist dies in der Praxis nicht immer der Fall. In Deutschland und Italien gibt es beispielsweise Regelungen für Bestellungen, die groß genug sind, um eine Krankenhausapotheke vorübergehend zu versorgen. In Irland wurde das Gesetz so umfassend genutzt, dass im Jahr 2020 mehr als 1,5 Millionen Packungen der 50 beliebtesten Arzneimittel gemäß den Vorschriften ins Land gebracht wurden.
„Wenn Produkte zum kommerziellen Verkauf routinemäßig als nicht zugelassene Arzneimittel in die EU gelangen und im Rahmen des „Named-Patient“-Regimes geliefert werden, dann ist das ein Problem“, sagt Grant Castle, Partner bei der Anwaltskanzlei Covington.
Er sagte, diese Regeln gestatten Patienten den Zugang zu Medikamenten, wenn ein echter medizinischer Bedarf bestehe, und seien „keine geeignete Grundlage“, um Medikamente aus anderen Gründen zu importieren. „Wenn das passiert, ist das eine Lücke.“
Es liegt zwar an den Mitgliedsländern, Regeln für die Lieferung nicht zugelassener Arzneimittel an namentlich genannte Patienten einzuführen, Castle fügte hinzu, dass nationale Vorschriften „im Allgemeinen nicht die gleichen Schutzmaßnahmen bieten“.
Kontrollmaßnahmen
Gilles Vassal, ein pädiatrischer Onkologe und Vorstandsmitglied der Europäischen Gesellschaft für pädiatrische Onkologie, stimmte zu. Wenn Länder Engpässe dadurch beheben, dass sie in der EU nicht zugelassene Medikamente importieren, fragt er: „Welche Maßnahmen sind vorgesehen?“ [the national] Niveau, um die Qualität der Medikamente zu kontrollieren, die sie importieren?“
Die italienische Arzneimittelbehörde gibt an, im Februar 2023 Informationen mit der Weltgesundheitsorganisation über Daten über eine mögliche mangelnde Wirksamkeit des in Indien hergestellten Arzneimittels Aspatero ausgetauscht zu haben, die in der im ersten Artikel von TBIJ vorgestellten Studie enthalten waren. Es fügte hinzu, dass es von der WHO oder den nationalen Regulierungsbehörden offenbar keine Beweise für aus Indien importierte minderwertige, gefährliche oder unwirksame Asparaginasen gebe.
Ein Sprecher der Europäischen Kommission sagt jedoch, dass die italienische Arzneimittelbehörde und andere italienische Behörden dieses Problem untersucht haben, das einige bestimmte italienische Krankenhäuser betrifft. Ein WHO-Sprecher sagte, die Organisation habe die in der ursprünglichen Untersuchung des TBIJ zu Asparaginase genannten Länder kontaktiert, aber keine „umsetzbaren Informationen“ erhalten.
Es sind auch Änderungen am EU-Recht in Arbeit, um einige dieser Bedenken auszuräumen. Eine geplante Überarbeitung der Pharmagesetzgebung der Union würde eine Bestimmung enthalten, die vorsieht, dass die Länder Ärzte und Patienten „ermutigen“ sollen, Daten über die Sicherheit der Verwendung nicht zugelassener Medikamente an ihre eigene Aufsichtsbehörde zu melden.
Darüber hinaus wären Arzneimittelhersteller dazu verpflichtet, etwaige Engpässe sechs Monate im Voraus zu melden (statt bisher zwei Monate), und es könnte von Unternehmen oder Großhändlern verlangt werden, größere Lagerbestände vorzuhalten.
In Italien hat die Zollbehörde auf die Anfragen von TBIJ reagiert und daran gearbeitet, ihre Formulare so zu ändern, dass Ärzte detailliertere Angaben zu den klinischen Gründen für die Einfuhr machen müssen. „Wir haben erkannt, dass es Lücken im System gibt, deshalb arbeiten wir jetzt daran, diese zu schließen“, sagte Ulrico Angeloni, einer der Koordinatoren der Agentur.
Ärzte, mit denen TBIJ und POLITICO gesprochen haben, wünschen sich nationale Maßnahmen zur Überprüfung der Qualität nicht zugelassener Medikamente, auf die über diese Schlupflöcher zugegriffen wird, sowie mehr Transparenz über deren Verwendung, Wirksamkeit und Sicherheit.
Vorerst bleibt das Paradox bestehen, dass Europas Medikamente zwar zu den am stärksten regulierten der Welt gehören, Medikamente, die aus dem Ausland eingeführt werden, jedoch möglicherweise nicht einmal den Mindeststandards entsprechen.
Der Hersteller von Celginase reagierte nicht auf eine Bitte um Stellungnahme.
Maria Cristina Fraddosio trug zur Berichterstattung bei.