PARIS – Desmoid-Tumoren sind seltene, lokal aggressive Weichteiltumoren, für die es keine zugelassene systemische Therapie gibt – aber ein neuartiges Medikament könnte das erste sein.
Nirogacestat, das von SpringWorks Therapeutics mit Sitz in Connecticut entwickelt wird, ist ein oraler, selektiver, niedermolekularer Gamma-Sekretase-Inhibitor (GSI), der auf den Notch-Signalweg abzielt, der an der Zelldifferenzierung beteiligt ist. Desmoid-Tumoren weisen hohe Notch-Spiegel auf, daher gibt es eine “klare mechanistische Begründung” für die Verwendung solcher Medikamente bei diesen Patienten.
Jetzt hat Nirogacestat eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) sowie eine Verringerung der Symptome und eine bessere Lebensqualität im Vergleich zu Placebo in der Phase-3-DeFi-Studie gezeigt.
Das Unternehmen hat angekündigt, dass es diese Daten bis Ende dieses Jahres für die Zulassung des Medikaments zur Verwendung bei Desmoidtumoren bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration einreichen wird.
Die Studienergebnisse wurden hier auf dem Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) in Paris, Frankreich, vorgestellt.
Dr. Bernd Kasper
Insgesamt zeigte Nirogacestat „schnelle, anhaltende und statistisch signifikante Verbesserungen bei allen primären und sekundären Endpunkten“, sagte Studienmoderator Bernd Kasper, MD, PhD, Sarcoma Unit, Mannheim Cancer Center, Mannheim, Deutschland, auf einer Pressekonferenz.
Es gab „wirklich beeindruckende“ Verringerungen der Schmerzwerte und der Symptombelastung sowie Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität.
Kasper hob hervor, dass dies die „erste Phase-3-Studie ist, … die einen klinischen Nutzen eines Gamma-Sekretase-Hemmers in irgendeiner Indikation zeigt“.
Da das Medikament trotz einer hohen Rate an ovarieller Dysfunktion ein „überschaubares Sicherheitsprofil“ aufweist, glaubt Kasper, dass es „das Potenzial hat, zum Behandlungsstandard für Patienten mit Desmoidtumoren zu werden, die eine systemische Behandlung erfordern“.
Gefragt von Medizinische Nachrichten von Medscape wie lange Patienten das Medikament einnehmen könnten, antwortete er, “Normalerweise nimmt man ein Medikament so lange, wie der Patient davon profitiert“.
“Das heißt, solange es keine Progression gibt“, sagte Kasper und bemerkte, dass es Patienten aus den Studien der früheren Phase von Nirogacestat gibt, die das Medikament eingenommen haben “jahrelang.”
Allerdings gibt es eine “sehr wichtige Frage, die von der aktuellen Studie nicht beantwortet wird: “Wie lange sollen wir unsere Patienten behandeln?”
Kasper sagte, um diese Frage zu beantworten, seien weitere Studien erforderlich, einschließlich solcher, die sich auf das Absetzen der Behandlung konzentrierten.
Große Studie bei seltenem Krebs
DeFi sei eine „einzigartige Studie“ und „in vielerlei Hinsicht sehr wichtig“, kommentierte Jean-Yves Blay, MD, PhD, Professor für Medizin an der Universität Claude Bernard in Lyon, Frankreich, in einer Pressemitteilung der ESMO. Blay war nicht an der DeFi-Forschung beteiligt.
„Die Ergebnisse zeigen zum ersten Mal einen Nutzen einer neuartigen Behandlung mit einer neuen Wirkungsweise bei Patienten, bei denen die Behandlungsoptionen derzeit begrenzt sind“, sagte er und fügte hinzu, dass die Ergebnisse „die Praxis verändern“.
Blay lobte die Studie auch als „intelligent“, da sie zeige, dass große, placebokontrollierte Studien bei einem seltenen Krebs durchgeführt werden können, und die „Bedeutung, die richtigen Patienten mit dem richtigen Medikament anzusprechen“, demonstriere.
„Der Erfolg dieser Studie legt noch mehr Wert auf das Konzept, Patienten mit seltenen Krebsarten an Referenzzentren zu überweisen, wo klinische Studien in Rekordzeit durchgeführt werden können, mit dem Potenzial, neue Behandlungen für Patienten mit seltenen Krankheiten bereitzustellen“, sagte er .
Bei der Diskussion der Ergebnisse nach ihrer Präsentation sagte Blay, dass es dennoch eine Reihe unterschiedlicher Behandlungsoptionen für Desmoidtumoren gibt, darunter Sorafenib (Nexavar), und es ist nicht klar, ob Patienten mit nicht fortschreitender Erkrankung einen symptomatischen Nutzen mit Nirogacestat erfahren würden.
Biomarker für die Wirksamkeit und Resistenz der Behandlung seien ebenfalls erforderlich, fuhr er fort, und das langfristige Toxizitätsprofil des Medikaments müsse verstanden werden. Darüber hinaus ist seine Auswirkung auf die Funktionsstörung der Eierstöcke sowie auf zukünftige Schwangerschaften derzeit unklar.
Einzelheiten zu den Ergebnissen
Kasper stellte die Studie vor und erklärte, dass Desmoidtumoren ein variables Erscheinungsbild und einen „unvorhersehbaren Krankheitsverlauf“ haben, und dies zusammen mit dem Mangel an zugelassenen Therapien bedeutet, dass sie „herausfordernd zu behandeln“ sind.
Darüber hinaus „können Desmoidtumoren durch lokales und aggressives Wachstum Schmerzen, Entstellungen und funktionelle Probleme verursachen, die für Patienten eine echte Belastung darstellen können“, betonte Kasper.
Die Behandlung sollte daher für jeden Patienten individuell angepasst werden, um „die Tumorkontrolle zu optimieren und die Symptomlast zu verbessern“, sagte er dem Publikum, einschließlich der Auswirkungen auf Schmerzen, körperliche Funktion und allgemeine Lebensqualität.
Tatsächlich empfahl eine kürzlich erschienene globale konsensbasierte Leitlinie für die Behandlung von Desmoidtumoren ein Fünf-Stufen-Modell für die Behandlungsauswahl auf der Grundlage von Evidenzgrad, Gesamtansprechrate, PFS-Rate, Einfachheit der Verabreichung und erwarteter Toxizität.
In die DeFi-Studie wurden Patienten mit fortschreitenden Desmoidtumoren aufgenommen, stratifiziert nach Tumorlokalisation (intra-/extraabdominal), die entweder behandlungsnaiv und für eine Operation nicht geeignet oder behandlungsrefraktär waren oder nach einer vorherigen Therapielinie rezidivierten .
Kasper erzählt Medizinische Nachrichten von Medscape dass sie verlangten, dass der Patient eine Krankheitsprogression von mindestens 20 % an den Tumorstellen hatte, damit sie nur diejenigen einbeziehen würden, “die eine Behandlung benötigen”.
Er erklärte, dass die Anforderung „ziemlich streng“ sei, um sicherzustellen, dass sie Patienten mit „kleineren Erkrankungen“ und solche mit spontaner Regression, die bei Desmoidtumoren auftreten können, ausschließen.
Insgesamt wurden 142 Patienten aus 37 Zentren weltweit randomisiert entweder Nirogacestat 150 mg oder Placebo zweimal täglich in 28-Tage-Zyklen bis zur röntgenologischen Progression zugeteilt, zu welchem Zeitpunkt die Patienten in eine Open-Label-Phase überführt wurden und Placebo-Patienten auf Nirogacestat umgestellt werden konnten .
Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 34 Jahre, zwei Drittel waren weiblich. Kasper betonte, dass die Prävalenz multifokaler Erkrankungen mit etwa 40 % „ziemlich hoch“ sei.
Beim Datenschnitt für die primäre Analyse am 7. April war Nirogacestat mit einer signifikanten Verringerung der Krankheitsprogression verbunden, bei einem medianen PFS, das nicht erreicht wurde, gegenüber 15,1 Monaten unter Placebo, oder einer Hazard Ratio von 0,29 (P < 0,001).
Dieser Effekt wurde in allen in die Analyse einbezogenen Untergruppen beobachtet, einschließlich bei der Stratifizierung der Patienten nach Alter, Geschlecht, Tumormerkmalen und vorheriger Behandlung.
Die objektive Ansprechrate war mit Nirogacestat ebenfalls signifikant höher, bei 41 % gegenüber 8 % bei Patienten, die Placebo erhielten (P < 0,001). Ein vollständiges Ansprechen wurde bei 7 % der Patienten unter aktiver Behandlung gegenüber 0 % der Patienten in der Placebogruppe beobachtet.
Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 5,6 Monate bei Nirogacestat und 11,1 Monate bei Patienten, die Placebo erhielten.
Kasper zeigte auch, dass Nirogacestat mit einer signifikanten Verringerung der Schmerzstärke im Vergleich zu Placebo in Behandlungszyklus 10 verbunden war, gemessen anhand des Brief Pain Index-Short Form von -1,5 (P < 0,001).
Es gab auch signifikante Verbesserungen mit Nirogacestat gegenüber Placebo in den DT-Symptom- und DT-Wirkungsskalen (P < 0,001 für beide) und auf der globalen Skala für Gesundheitszustand/Lebensqualität (P = .007), körperliche Funktionsskala (P < 0,001) und Rollenfunktionsskala (P < .001) des EORTC Quality of Life Questionnaire-Core 30.
Nach einer medianen Exposition von 20,6 Monaten wurden bei 57 % der mit Nirogacestat behandelten Patienten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder höher beobachtet, gegenüber 17 % der mit Placebo behandelten Patienten, die eine mediane Behandlungsdauer von 11,4 Monaten hatten.
Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse jeglicher Schweregrade mit dem Wirkstoff waren Durchfall (84 %), Übelkeit (54 %), Müdigkeit (51 %) und Hypophosphatämie (42 %), aber Kasper stellte fest, dass 95 % der behandlungsbedingten Nebenwirkungen auftraten Die Ereignisse waren Grad 1 oder 2, wobei der erste Beginn typischerweise während Zyklus 1 auftrat.
Eine ovarielle Dysfunktion wurde bei 75 % der Frauen im gebärfähigen Alter mit einem medianen Beginn nach 9 Wochen und einer medianen Dauer von 21 Wochen beobachtet. Die Funktionsstörung verschwand jedoch bei 74 % der Patienten, einschließlich derjenigen, die die aktive Therapie fortsetzten.
Die Studie wurde von SpringWorks Therapeutics, Inc. finanziert. Kasper gibt Beziehungen zu Bayer, Blueprint, Boehringer Ingelheim, SpringWorks, GSK, PharmaMar und Ayala bekannt.
2022 Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO): Abstract LBA2. Präsentiert am 10. September 2022.