Eine neue Forschungsstudie hat einen Zusammenhang zwischen Schizophrenie und somatischen Kopienzahlvarianten aufgedeckt – genetischen Mutationen, die nach der Vererbung auftreten. Dies ist eine der ersten Studien, die einen Zusammenhang zwischen somatischen Mutationen und dem Schizophrenierisiko aufzeigt.
Eine Studie in Zellgenomik hat einen Zusammenhang zwischen somatischen genetischen Mutationen und Schizophrenie gefunden. Die Forscher analysierten über 20.000 Blutproben und identifizierten die Gene NRXN1 und ABCB11, die mit Schizophrenie assoziiert sind, wenn sie während der fetalen Entwicklung gestört werden. Der Befund unterstreicht die Rolle nicht vererbter genetischer Mutationen bei psychiatrischen Störungen, und das Team plant, andere potenziell damit verbundene Mutationen zu untersuchen.
Es wird angenommen, dass Schizophrenie als eine psychiatrische Störung, die im Erwachsenenalter auftritt, durch eine Kombination aus Umweltfaktoren und genetischer Veranlagung ausgelöst wird, obwohl die genaue Ursache noch nicht vollständig geklärt ist. In einer in der Zeitschrift veröffentlichten Studie Zellgenomik Am 6. Juli stellen Forscher einen Zusammenhang zwischen Schizophrenie und somatischen Kopienzahlvarianten fest, einer Mutationsart, die früh in der Entwicklung, aber nach der Vererbung des genetischen Materials auftritt. Diese Studie ist eine der ersten, die den Zusammenhang zwischen somatischen – nicht vererbten – genetischen Mutationen und dem Schizophrenierisiko genau beschreibt.
„Ursprünglich betrachteten wir Genetik als das Studium der Vererbung. Aber jetzt wissen wir, dass genetische Mechanismen weit darüber hinausgehen“, sagt der leitende Autor Chris Walsh, Forscher am Howard Hughes Medical Institute und Leiter der Genetik und Genomik am Boston Children’s Hospital. „Wir suchen nach Mutationen, die nicht von den Eltern vererbt werden.“
Die Forscher analysierten Genotyp-Marker-Daten aus über 20.000 Blutproben von Menschen mit oder ohne Schizophrenie des Psychiatric Genomics Consortium. Letztendlich identifizierten sie zwei Gene:NRXN1 Und ABCB11– das mit Schizophreniefällen korrelierte, wenn es gestört war in utero. NRXN1, ein Gen, das bei der Übertragung von Signalen im gesamten Gehirn hilft, wurde bereits früher mit Schizophrenie in Verbindung gebracht. Dies ist jedoch die erste Studie, die somatische, nicht vererbte, NRXN1 Mutationen mit Schizophrenie.
Schizophrenie-assoziierte Varianten der somatischen Kopienzahl aus 12.834 Fällen zeigen wiederkehrende NRXN1- und ABCB11-Störungen. Bildnachweis: Cell Genomics / Maury et al.
Im Gegensatz zu vererbten Mutationen, die in allen Zellen des Körpers vorhanden sind, sind somatische Mutationen nur in einem Bruchteil der Zellen vorhanden, je nachdem, wann und wo eine Mutation aufgetreten ist. Wenn eine Mutation früh in der Entwicklung auftritt, ist zu erwarten, dass die Variante im gesamten Körper in einem Mosaikmuster vorhanden ist. Auf der Grundlage dieses Prinzips können Forscher somatische Mutationen identifizieren, die früh in der Entwicklung aufgetreten sind und nicht nur im Gehirn, sondern auch in einem Teil der Zellen im Blut vorhanden sind.
„Wenn nach der Befruchtung eine Mutation auftritt, wenn nur zwei Zellen vorhanden sind, ist die Mutation in der Hälfte der Körperzellen vorhanden“, sagt Walsh. „Wenn es in einer der ersten vier Zellen auftritt, ist es in etwa einem Viertel der Körperzellen vorhanden und so weiter.“
Das zweite Gen, das die Forscher identifizierten, ABCB11, ist vor allem dafür bekannt, ein Leberprotein zu kodieren. „Das kam für uns aus dem Nichts“, sagt Eduardo Maury, ein Student in Harvard.[{” attribute=””>MIT’s MD-PhD program. “There have been some studies associating mutations in this gene with treatment-resistant schizophrenia, but it hasn’t been strongly implicated in schizophrenia per se.”
When the team investigated further, they found that ABCB11 is also expressed in very specific subsets of neurons that carry dopamine from the brainstem to the cerebral cortex. Most schizophrenia drugs are thought to act on these cells to decrease an individual’s dopamine levels, so this might explain why the gene is associated with treatment resistance.
Next, the team is working towards identifying other acquired mutations that might be associated with schizophrenia. Given that the study analyzed blood samples, it will be important to look at more brain-specific mutations that might have been too subtle or recent in a patient’s life for this analysis to detect. In addition, somatic deletions or duplications might be an under-investigated risk factor associated with other disorders.
“With this study, we show that it is possible to find somatic variants in a psychiatric disorder that develops in adulthood,” says Maury. “This opens up questions about what other disorders might be regulated by these kinds of mutations.”
Reference: “Schizophrenia-associated somatic copy-number variants from 12,834 cases reveal recurrent NRXN1 and ABCB11 disruptions” by Eduardo A. Maury, Maxwell A. Sherman, Giulio Genovese, Thomas G. Gilgenast, Tushar Kamath, S.J. Burris, Prashanth Rajarajan, Erin Flaherty, Schahram Akbarian, Andrew Chess, Steven A. McCarroll, Po-Ru Loh, Jennifer E. Phillips-Cremins, Kristen J. Brennand, Evan Z. Macosko, James T.R. Walters, Michael O’Donovan, Patrick Sullivan and Psychiatric Genomic Consortium Schizophrenia and CNV workgroup, 6 July 2023, Cell Genomics.
DOI: 10.1016/j.xgen.2023.100356
This work was supported by the Harvard/MIT MD-PhD program, the Biomedical Informatics and Data Science Training Program, the Ruth L. Kirschstein NRSA F31 Fellowship, the National Institutes of Health, the Stanley Center for Psychiatric Research, the Brain Somatic Mosaicism Network, the Psychiatric Genomics Consortium, the Allen Discovery Center for Human Brain Evolution, the Howard Hughes Medical Institute, the Suh Kyungbae Foundation, and the Chan Zuckerberg Initiative and Scientific Interfaces. The authors declare no conflicts of interest.