Forscher haben herausgefunden, dass das Molekül Lac-Phe, das nach intensiver körperlicher Betätigung produziert wird, für den Gewichtsverlust verantwortlich ist, der bei Metformin-Konsumenten beobachtet wird, und es mit der Appetitkontrolle und dem Stoffwechsel in Verbindung bringt. Studien zeigen, dass Metformin den Lac-Phe-Spiegel erhöht, was die Auswirkungen intensiver körperlicher Betätigung widerspiegelt und neue Wege für die Entwicklung von Medikamenten zur Gewichtsabnahme nahelegt.
Eine Studie von Stanford Medicine ergab, dass Metformin, ein häufig verschriebenes Diabetes-Medikament, das mit mäßigem Gewichtsverlust einhergeht, die Produktion von Lac-Phe stimuliert, einem Molekül, das nach dem Training reichlich vorhanden ist.
Laut einer neuen Studie an Mäusen und Menschen ist ein „Anti-Hunger“-Molekül, das nach intensiver körperlicher Betätigung produziert wird, für den moderaten Gewichtsverlust verantwortlich, der durch das Diabetes-Medikament Metformin verursacht wird. Das Molekül Lac-Phe wurde 2022 von Forschern der Stanford Medicine entdeckt.
Die gemeinsam von Forschern der Stanford Medicine und der Harvard Medical School gemachte Entdeckung unterstreicht die entscheidende Rolle des Moleküls namens Lac-Phe für Stoffwechsel, Bewegung und Appetit. Es könnte den Weg zu einer neuen Klasse von Medikamenten zur Gewichtsreduktion ebnen.
„Die Tatsache, dass Metformin und Sprinttraining Ihr Körpergewicht auf die gleiche Weise beeinflussen, ist sowohl seltsam als auch interessant.“ — Jonathan Long, PhD
Der Gewichtsverlustmechanismus von Metformin wurde enthüllt
„Bisher war unklar, wie Metformin, das zur Kontrolle des Blutzuckerspiegels verschrieben wird, auch zu einer Gewichtsabnahme führt“, sagte Jonathan Long, PhD, Assistenzprofessor für Pathologie. „Jetzt wissen wir, dass es auf die gleiche Weise wirkt wie kräftiges Training, um den Hunger zu reduzieren. Wenn wir verstehen, wie diese Signalwege gesteuert werden, können wir möglicherweise praktikable Strategien entwickeln, um die Körpermasse zu reduzieren und die Gesundheit von Millionen von Menschen zu verbessern.“
Long und Mark Benson, MD, PhD, Assistenzprofessor für Medizin an der Harvard Medical School, sind Co-Senior-Autoren der Studie, die am 18. März veröffentlicht wird Naturstoffwechsel. Der Postdoktorand Shuke Xiao, PhD, ist der Hauptautor der Studie.
Viele Menschen mit Diabetes, denen Metformin verschrieben wird, verlieren innerhalb des ersten Jahres nach Beginn der Einnahme des Medikaments etwa 2 bis 3 % ihres Körpergewichts. Obwohl dieser Gewichtsverlust im Vergleich zu den 15 % oder mehr, die häufig bei Menschen beobachtet werden, die Semaglutid-Medikamente wie Ozempic und Wegovy einnehmen, bescheiden ist, beruhten die Entdeckungen, die zu diesen Medikamenten führten, auch auf Beobachtungen eines relativ geringen, aber reproduzierbaren Gewichtsverlusts Menschen, die Medikamente der ersten Generation einnehmen.
Appetitverlust nach dem Training
Als Long und Kollegen von der Baylor University im Jahr 2022 Lac-Phe entdeckten, waren sie auf der Suche nach kleinen Molekülen, die für die Eindämmung des Hungers nach intensiver körperlicher Betätigung verantwortlich sind. Was sie fanden, war ein Frankenbaby aus Laktat – einem Nebenprodukt der Muskelermüdung – und einem Amino Säure Phenylalanin genannt. Sie nannten das Hybridmolekül Lac-Phe und zeigten weiter, dass es nach dem Training nicht nur häufiger vorkommt, sondern auch dazu führt, dass Menschen (sowie Mäuse und sogar Rennpferde) unmittelbar nach einem harten Training weniger Hunger verspüren.
„Es besteht ein enger Zusammenhang zwischen der Lac-Phe-Produktion und der Laktatbildung“, sagte Long. „Als wir diesen Zusammenhang verstanden hatten, begannen wir, über andere Aspekte des Laktatstoffwechsels nachzudenken.“
Der Einfluss von Metformin auf Lac-Phe und Gewicht
Metformin war ein offensichtlicher Kandidat, da es den Abbau von Glukose stimuliert (und so den Blutzuckerspiegel senkt) und die Bildung von Laktat auslösen kann.
Die Forscher fanden heraus, dass übergewichtige Labormäuse, denen Metformin verabreicht wurde, erhöhte Lac-Phe-Werte im Blut aufwiesen. Sie aßen weniger als ihre Altersgenossen und verloren während des neuntägigen Experiments etwa 2 Gramm Körpergewicht.
Long und seine Kollegen analysierten auch Blutkonserven Plasma Proben von Menschen mit Typ-2-Diabetes vor und 12 Wochen nach Beginn der Einnahme von Metformin zur Kontrolle ihres Blutzuckers. Sie stellten einen signifikanten Anstieg der Lac-Phe-Spiegel bei Menschen nach Metformin im Vergleich zu ihren Werten vor der Behandlung fest. Schließlich hatten 79 Teilnehmer einer großen, multiethnischen Studie zu Arteriosklerose, die auch Metformin einnahmen, signifikant höhere Lac-Phe-Werte im Blut als diejenigen, die das Medikament nicht einnahmen.
Zukünftige Richtungen in der Behandlung zur Gewichtsabnahme
„Es war schön, unsere Vermutung experimentell zu bestätigen“, sagte Long. „Das Ausmaß der Wirkung von Metformin auf die Lac-Phe-Produktion bei Mäusen war genauso groß oder größer als das, was wir zuvor bei körperlicher Betätigung beobachtet hatten. Wenn man einer Maus Metformin in Mengen verabreicht, die mit denen vergleichbar sind, die wir Menschen verschreiben, steigen ihre Lac-Phe-Werte in die Höhe und bleiben viele Stunden lang hoch.“
Weitere Untersuchungen ergaben, dass Lac-Phe von Darmepithelzellen der Tiere hergestellt wird; Die Blockierung der Fähigkeit von Mäusen, Lac-Phe herzustellen, beseitigte die zuvor beobachtete Appetitunterdrückung und den Gewichtsverlust.
Schließlich ergab eine statistische Analyse der Personen in der Atherosklerose-Studie, die während des mehrjährigen Studien- und Nachbeobachtungszeitraums Gewicht verloren hatten, einen bedeutsamen Zusammenhang zwischen Metforminkonsum, Lac-Phe-Produktion und Gewichtsverlust.
„Die Tatsache, dass Metformin und Sprinttraining Ihr Körpergewicht auf die gleiche Weise beeinflussen, ist sowohl seltsam als auch interessant“, sagte Long. „Und die Beteiligung der Darmepithelzellen deutet auf eine Ebene der Darm-Gehirn-Kommunikation hin, die einer weiteren Erforschung bedarf.“ Gibt es noch andere Signale?“
Long stellte fest, dass Semaglutid-Medikamente zwar in den Blutkreislauf injiziert werden, Metformin jedoch ein orales Medikament ist, das bereits Millionen von Menschen verschrieben wird. „Diese Ergebnisse legen nahe, dass es möglicherweise eine Möglichkeit gibt, orale Medikamente zu optimieren, um diese Hunger- und Energiehaushaltswege zu beeinflussen und so Körpergewicht, Cholesterin und Blutdruck zu kontrollieren.“ Ich denke, was wir jetzt sehen, ist nur der Anfang neuer Arten von Medikamenten zur Gewichtsreduktion.“
Referenz: „Lac-Phe vermittelt die Wirkung von Metformin auf Nahrungsaufnahme und Körpergewicht“ von Shuke Xiao, Veronica L. Li, Xuchao Lyu, Xudong Chen, Wei Wei, Fahim Abbasi, Joshua W. Knowles, Alan Sheng-Hwa Tung, Shuliang Deng, Gaurav Tiwari, Xu Shi, Shuning Zheng, Laurie Farrell, Zsu-Zsu Chen, Kent D. Taylor, Xiuqing Guo, Mark O. Goodarzi, Alexis C. Wood, Yii-Der Ida Chen, Leslie A. Lange, Stephen S. Rich, Jerome I. Rotter, Clary B. Clish, Usman A. Tahir, Robert E. Gerszten, Mark D. Benson und Jonathan Z. Long, 18. März 2024, Naturstoffwechsel.
DOI: 10.1038/s42255-024-00999-9
Forscher vom Beth Israel Deaconess Medical Center, Harbor-UCLA Das Medical Center, das Cedars-Sinai Medical Center, das Baylor College of Medicine, die University of Colorado, die University of Virginia und das Broad Institute trugen zu der Arbeit bei.
Die Studie wurde gefördert durch Nationales Gesundheitsinstitut (stipendien GM113854, K08HL145095, DK124265, DK136526, HHSN2682015000031, HSN26800004, UM1DK078616 und 1R01HL151855), ein Dean’s Fellowship der Stanford School of Medicine und der American Heart Association.