Wissenschaftler am MRC Laboratory of Molecular Biology haben TAF15-Proteinaggregate als Schlüsselfaktor bei frontotemporaler Demenz identifiziert, eine Entdeckung, die Diagnose und Behandlung revolutionieren könnte. Die Studie untersucht auch die mögliche Beteiligung von TAF15 sowohl an frontotemporaler Demenz als auch an Motoneuronerkrankungen. Bildnachweis: SciTechDaily.com
Forscher haben ein erstes potenzielles therapeutisches Ziel für eine Form der früh einsetzenden Demenz etabliert.
Bei den meisten neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich Demenz, aggregieren Proteine zu Filamenten, den sogenannten Amyloiden. Bei den meisten dieser Krankheiten haben Forscher die Proteine identifiziert, die aggregieren, und so diese Proteine für diagnostische Tests und Behandlungen gezielt einsetzen können.
Doch in etwa 10 % der Fälle frontotemporaler Demenz mussten Wissenschaftler das Schurkenprotein noch identifizieren. Nun haben Wissenschaftler in diesen Fällen aggregierte Strukturen des Proteins TAF15 lokalisiert.
Die Natur der frontotemporalen Demenz
Frontotemporale Demenz resultiert aus der Degeneration der Frontal- und Temporallappen des Gehirns, die Emotionen, Persönlichkeit und Verhalten sowie Sprache und Wortverständnis steuern. Es beginnt tendenziell in einem jüngeren Alter Alzheimer Diese Krankheit wird häufig bei Menschen im Alter von 45 bis 65 Jahren diagnostiziert, kann aber auch jüngere oder ältere Menschen betreffen.
In einem heute in der Zeitschrift veröffentlichten Artikel NaturEine von Wissenschaftlern des Medical Research Council (MRC) Laboratory of Molecular Biology in Cambridge, Großbritannien, geleitete Forschung hat aggregierte Strukturen eines Proteins identifiziert, die ein Ziel für die zukünftige Entwicklung diagnostischer Tests und Behandlungen darstellen könnten.
Durchbruch im molekularen Verständnis
Dr. Benjamin Ryskeldi-Falcon, der die Studie am MRC Laboratory of Molecular Biology leitete, sagte: „Diese Entdeckung verändert unser Verständnis der molekularen Grundlagen der frontotemporalen Demenz.“ Es handelt sich um einen seltenen Befund eines neuen Mitglieds der kleinen Gruppe von Proteinen, von denen bekannt ist, dass sie bei neurodegenerativen Erkrankungen aggregieren.
„Nachdem wir das Schlüsselprotein und seine Struktur identifiziert haben, können wir damit beginnen, es gezielt für die Diagnose und Therapie dieser Art von frontotemporaler Demenz einzusetzen, ähnlich den bereits in der Pipeline befindlichen Strategien zur gezielten Bekämpfung der Aggregate von Amyloid-Beta- und Tau-Proteinen charakterisieren die Alzheimer-Krankheit.“
Fortgeschrittene Techniken eröffnen neue Erkenntnisse
Die Wissenschaftler verwendeten modernste Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM), um Proteinaggregate aus den Gehirnen von vier Menschen mit dieser Art von frontotemporaler Demenz mit atomarer Auflösung zu untersuchen. Die gespendeten Gehirne wurden von Tammaryn Lashley vom Queen Square Institute of Neurology des University College London und Bernardino Ghetti von der Indiana University School of Medicine identifiziert.
Bei dieser Art von Demenz gingen Wissenschaftler aufgrund von Ähnlichkeiten mit anderen neurodegenerativen Erkrankungen lange davon aus, dass sich ein Protein namens FUS aggregiert.
Mithilfe von Kryo-EM konnten die Forscher am MRC Laboratory of Molecular Biology feststellen, dass die Proteinaggregate in jedem Gehirn die gleiche Atomstruktur hatten. Überraschenderweise handelte es sich bei dem Protein nicht um FUS, sondern um ein anderes Protein namens TAF15.
Dr. Stephan Tetter, ebenfalls vom MRC Laboratory of Molecular Biology, der Erstautor des Artikels ist, sagte: „Dies ist ein unerwartetes Ergebnis, da vor dieser Studie nicht bekannt war, dass TAF15 bei neurodegenerativen Erkrankungen Amyloidfilamente und keine Strukturen bildet.“ des Proteins existierte. Cryo-EM verändert unser Verständnis der molekularen Pathologie von Demenz und neurodegenerativen Erkrankungen im weiteren Sinne, indem es uns Erkenntnisse liefert, die über die Möglichkeiten früherer Technologien hinausgingen.“
Dr. Ryskeldi-Falcon fügte hinzu: „Die technische Herausforderung bei der Durchführung der Kryo-EM führte dazu, dass wir nur die Gehirne von vier Personen untersuchen konnten. Da wir nun jedoch das Schlüsselprotein und seine Struktur kennen, haben wir das Potenzial, Werkzeuge zu entwickeln, um in Hunderten von Patientenproben nach diesen abnormalen Proteinaggregaten zu suchen und so zu testen, wie weit sie verbreitet sind.“
Frontotemporale Demenz und Motoneuronerkrankung
Manche Menschen mit frontotemporaler Demenz leiden auch an einer Motoneuronerkrankung, einer Erkrankung, bei der die Betroffenen zunehmend die Kontrolle über ihre Muskeln verlieren. In dieser Studie hatten zwei der Personen, die ihr Gehirn gespendet hatten, Anzeichen beider Krankheiten. Bei diesen Personen identifizierten die Forscher die gleiche aggregierte Struktur von TAF15 in Gehirnregionen, die mit Motoneuronerkrankungen assoziiert sind.
Dr. Ryskeldi-Falcon sagte: „Das Vorhandensein der gleichen TAF15-Aggregate bei zwei Personen mit frontotemporaler Demenz und Anzeichen einer Motoneuronerkrankung lässt die Möglichkeit zu, dass TAF15 zu beiden Krankheiten beiträgt.“ Wir untersuchen derzeit, ob bei Menschen, die an einer Motoneuronerkrankung leiden, aber keine frontotemporale Demenz haben, aberrant aggregiertes TAF15 vorhanden ist.“
Diese Studie wurde vom Medical Research Council, Alzheimer’s Research UK, USA, finanziert Nationales Gesundheitsinstitutder Alzheimer-Gesellschaft, der Association for Frontotemporal Degeneration, dem Schweizerischen Nationalfonds und dem Leverhulme Trust.
Dr. Charlotte Durkin, Leiterin des Molecular and Cellular Medicine Board des Medical Research Council, sagte:
„Jahrzehnte weltweit führende Forschung am MRC Laboratory of Molecular Biology brachten den Durchbruch der Kryoelektronenmikroskopie – und brachten Dr. Richard Henderson 2017 den Nobelpreis ein. Diese neueste Studie zur Identifizierung des Proteins, das mit einer Art frontotemporaler Demenz verbunden ist, setzt den Erfolg des MRC LMB fort an der Aufklärung von Demenz-bezogenen Proteinstrukturen mittels KryoEM, wozu auch die erste Struktur für das Demenz-Schlüsselprotein Tau gehört. Die Kenntnis der Identität und Grundstruktur dieser Filamente bei dieser seltenen Form der früh einsetzenden Demenz ist von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung früher diagnostischer Tests und Medikamente zur Bekämpfung ihrer Entstehung.“
Referenz: „TAF15-Amyloidfilamente bei frontotemporaler Lappendegeneration“ von Stephan Tetter, Diana Arseni, Alexey G. Murzin, Yazead Buhidma, Sew Y. Peak-Chew, Holly J. Garringer, Kathy L. Newell, Ruben Vidal, Liana G. Apostolova , Tammaryn Lashley, Bernardino Ghetti und Benjamin Ryskeldi-Falcon, 6. Dezember 2023, Natur.
DOI: 10.1038/s41586-023-06801-2