Statine, eines der am ausführlichsten untersuchten Medikamente der Welt, das allein von Millionen Amerikanern eingenommen wird, haben seit langem eine verwirrende Nebenwirkung. Viele Patienten – etwa 5 Prozent in klinischen Studien und bis zu 30 Prozent in Beobachtungsstudien – leiden unter Muskelkater und Schmerzen, insbesondere in den Oberarmen und Beinen. Ein viel kleinerer Anteil, weniger als 1 Prozent, entwickelt Muskelschwäche oder Myopathie, die so schwerwiegend ist, dass es ihnen schwer fällt, „Treppen zu steigen, von einem Sofa aufzustehen, von der Toilette aufzustehen“, sagt Robert Rosenson, Kardiologe am Mount Sinai. Er hat schon erlebt, dass Patienten auf der Straße stürzten, weil sie ihr Bein nicht über einen Bordstein heben konnten.
Aber warum sollte ein Anti-Cholesterin-Medikament die Muskeln in Armen und Beinen schwächen? Kürzlich sind zwei Gruppen von Wissenschaftlern auf eine Antwort gestoßen. Sie hatten nicht vor, Statine zu untersuchen. Sie untersuchten überhaupt nicht Cholesterin. Sie waren auf der Suche nach den Genen hinter einer seltenen Erkrankung namens Gliedmaßengürtelmuskeldystrophie, bei der die Muskeln der Oberarme und Beine – kommt Ihnen das bekannt vor? – schwächer werden und verkümmern. Nachdem beide Teams die Krankheit bei einer Handvoll Familien in den USA und einer Beduinenfamilie in Israel aufgespürt hatten, landeten ihre Verdachtsmomente jeweils bei Mutationen in einem Gen, das für ein besonders faszinierendes Enzym kodiert.
Das Enzym ist als HMG-CoA-Reduktase bekannt und für Ärzte nicht unbekannt. Tatsächlich ist es genau das Enzym, das Statine blockieren, um die Cholesterinproduktion zu stoppen. Und so, die Antworten auf zwei Rätsel Plötzlich wurde sofort klar: Eine Fehlfunktion dieses Enzyms verursacht Muskelschwäche sowohl durch Muskeldystrophie des Gliedmaßengürtels als auch durch Statine.
Dieser Zusammenhang zwischen einer seltenen Krankheit und einem weit verbreiteten Medikament verblüffte die Forscher. „Es schien zu schön, um wahr zu sein“, sagt Joel Morales-Rosado, ein Pathologe, der als Postdoktorand an der Mayo Clinic an einer der Studien arbeitete. „Eines der ersten Dinge, die man im Medizinstudium lernt, ist der Zusammenhang zwischen Statinen und Myopathie.“ Die Antwort darauf – zusammen mit einer möglichen Behandlung dafür – ist nun aus der DNA einiger weniger Patienten hervorgegangen, die mit einer scheinbar nicht verwandten genetischen Krankheit leben.
Der erste Patient, den das Mayo-Team untersuchte, zeigte seit seiner Kindheit Anzeichen einer Muskeldystrophie des Gliedmaßengürtels, und seine Symptome verschlimmerten sich mit der Zeit, bis er die Fähigkeit verlor, problemlos zu gehen oder zu atmen. (Die Krankheit kann auch große Muskeln im Rumpf betreffen.) Jetzt, in seinen 30ern, wollte er die genetische Ursache seiner Krankheit wissen, bevor er Kinder bekam und sie möglicherweise an sie weitergab. Auch seine beiden Brüder hatten die Krankheit. Daher suchte das Team nach Genen, bei denen alle drei Brüder in beiden Kopien Mutationen aufwiesen, und konzentrierte sich so auf das Gen für die HMG-CoA-Reduktase.
Sechs weitere Patienten aus vier anderen Familien bestätigten den Zusammenhang. Auch sie hatten alle Mutationen im selben Gen, und auch bei ihnen wurde in gewissem Ausmaß eine Muskeldystrophie des Gliedmaßengürtels diagnostiziert. (Interessanterweise haben sie alle aus Gründen, die wir nicht ganz verstehen, einen normalen oder niedrigen Cholesterinspiegel.)
Ohne das Wissen des Mayo-Teams untersuchte eine Forschergruppe auf der anderen Seite der Welt bereits eine große Beduinenfamilie mit einer Vorgeschichte von Gliedmaßengürtel-Muskeldystrophie. Diese Familie trug auch Mutationen im Gen, das für die HMG-CoA-Reduktase kodiert. Bei den Betroffenen traten bereits im Alter von 30 Jahren leichte Symptome wie Muskelkrämpfe auf, die sich mit der Zeit verschlimmerten. Die ältesten Familienmitglieder, Ende 40 oder 50, hatten jegliche Bewegung in ihren Armen und Beinen verloren. Eine bettlägerige Frau musste durchgehend durch ein Loch in der Luftröhre beatmet werden. Ein anderer sei Mitte 50 gestorben, erzählte mir Ohad Birk, ein Genetiker und Arzt an der Ben-Gurion-Universität des Negev in Israel. Als sein Team sah, dass diese Familie Mutationen in der HMG-CoA-Reduktase aufwies, erkannten auch sie sofort den möglichen Zusammenhang mit Statinen.
Dieses Studienpaar in den USA und Israel „weist wirklich stark darauf hin“, dass Statine über denselben HMG-CoA-Reduktase-Weg Muskelschäden verursachen, sagt Andrew Mammen, ein Neurologe am National Institutes of Health, der an keiner der beiden Studien beteiligt war. Die Rolle des Enzyms sei vermutet worden, sagte er mir, aber „sie sei nie bewiesen worden, insbesondere nicht beim Menschen.“ (Es bleiben jedoch noch Fragen offen. Das Enzym kommt beispielsweise in Geweben im ganzen Körper vor. Warum treten diese häufigen Nebenwirkungen also speziell in den Muskeln auf?) Rosenson fragte sich am Berg Sinai, ob Variationen in diesem Gen den Grund dafür erklären könnten Statine wirken sich nicht bei jedem gleich aus. Möglicherweise verfügen Patienten, die unter besonders schweren Muskelnebenwirkungen leiden, bereits über weniger funktionsfähige Versionen des Enzyms, was erst dann problematisch wird, wenn sie mit der Einnahme von Statinen beginnen, die seine Funktion noch weiter einschränken. Diese Forschung könnte letztendlich dazu führen, dass sich das Leben zumindest einiger der Patienten, die am stärksten von Statinen betroffen sind, konkret verbessert.
Das liegt daran, dass sich Birks Team in Israel nicht damit begnügte, die Mutation einfach zu identifizieren. Seit zwei Jahrzehnten untersuchen er und seine Kollegen genetische Störungen in dieser Beduinengemeinschaft im Negev und entwickeln Gentests, damit Eltern verhindern können, dass sie diese an ihre Kinder weitergeben. (Cetter-Ehen sind dort traditionell, und wenn zwei Elternteile verwandt sind, ist die Wahrscheinlichkeit größer, dass sie dieselbe Mutation in sich tragen und an ein Kind weitergeben.) Bei der Gliedmaßengürtel-Muskeldystrophie ging sein Team noch einen Schritt weiter als üblich: Sie fanden ein Medikament um es zu behandeln.
Dieses Medikament namens Mevalonolacton sorgt dafür, dass Muskelzellen auch ohne das HMG-CoA-Reduktase-Enzym normaler funktionieren. Birks Team testete es zunächst an Mäusen, denen Statindosen verabreicht wurden, die hoch genug waren, um ihre Gliedmaßen zu schwächen; Diejenigen, denen auch Mevalonolacton verabreicht wurde, krabbelten weiter und hingen sogar problemlos kopfüber an einem Draht. Sie schienen keine negativen Auswirkungen zu haben. Als dieses experimentelle Medikament der bettlägerigen Beduinenfrau mit Muskeldystrophie des Gliedmaßengürtels verabreicht wurde, begann sie auch, die Kontrolle über ihre Arme und Beine wiederzugewinnen. Sie konnte schließlich ihren Arm heben, alleine sitzen, ihre Knie anheben und sogar ihr Enkelkind alleine füttern. Es war eine dramatische Verbesserung. Birk erzählte mir, er habe inzwischen von Dutzenden Patienten mit Gliedmaßengürtel-Muskeldystrophie auf der ganzen Welt gehört, die von diesem experimentellen Medikament profitieren könnten.
Mammen und andere glauben, dass das Medikament einer kleinen Untergruppe von Patienten helfen könnte, die auch Statine einnehmen. Allerdings benötigt die Mehrheit der Patienten – diejenigen mit relativ geringen Schmerzen oder Schwächen, die verschwinden, nachdem sie die Statine gewechselt oder ihre Dosierung reduziert haben – diese neue Behandlung wahrscheinlich nicht. Es untergräbt wahrscheinlich sogar den ganzen Sinn der Einnahme von Statinen: Mevalonolacton wird im Körper schließlich in Cholesterin umgewandelt, sodass „Sie im Grunde genommen die Bausteine für die Produktion von mehr Cholesterin liefern“, sagte Mammen. Aber bei manchen Menschen, deren Zahl in die Tausende geht, verschwindet die schwere Muskelschwäche nicht, auch wenn sie die Einnahme von Statinen absetzen. Diese Patienten haben Antikörper gegen HMG-CoA-Reduktase entwickelt, von denen Mammen vermutet, dass sie das Enzym weiterhin binden und deaktivieren.
Mammen möchte unbedingt, dass diese Patienten Mevalonolacton ausprobieren, und er hat Kontakt zu Birk aufgenommen, der leider nicht genug von dem Medikament zum Teilen hat. Tatsächlich hat er nicht einmal genug, um alle anderen Familienmitglieder in Israel zu behandeln, die danach schreien. „Wir sind keine Fabrik. Wir sind ein Forschungslabor“, sagte mir Birk. Mevalonolacton steht als Forschungschemikalie zur Verfügung, ist jedoch nicht rein und sicher genug für den menschlichen Verzehr. Birks Doktorand Yuval Yogev musste das Medikament selbst herstellen, indem er Bakterien gentechnisch veränderte, um Mevalonolacton herzustellen, das er dann sorgfältig reinigte. Die Herstellung eines Medikaments nach diesem Standard ist selbst für kommerzielle Labore ein enormer Arbeitsaufwand. Birk ist auf der Suche nach einem Pharmaunternehmen, das das Medikament in großem Maßstab herstellen kann – sowohl für Patienten mit Muskeldystrophie des Gliedmaßengürtels als auch für Patienten mit den schwersten Formen von Statin-assoziierten Muskelschäden.
Im Jahr 1980 erlitt die allererste Person, die eine experimentelle Dosis Statine erhielt, eine so schwere Muskelschwäche, dass sie nicht mehr laufen konnte. (Sie hatte eine extrem hohe Dosis erhalten.) Vierzig Jahre später sind Muskelschmerzen und Schwäche immer noch häufige Gründe, warum Patienten diese sehr wirksamen Medikamente absetzen. Dieser jüngste Durchbruch weist Forscher endlich darauf hin, die Auswirkungen von Statinen auf die Muskeln besser zu verstehen, auch wenn sie immer noch nicht in der Lage sind, das Problem für alle zu lösen.