EINAls er einige der ersten Coronavirus-Patienten des Landes behandelte, bemerkte Andre Kalil etwas Ungewöhnliches an dem neuen Virus: Die Patienten entwickelten sich nicht immer linear. Sie würden besser werden, dann schlechter. Dann manchmal wieder besser.
Anfangs hielten die meisten Forscher diese welligen Symptome für Kollateralschäden, da ein gereiztes Immunsystem noch lange feuerte, nachdem der größte Teil des Virus verschwunden war. Manchmal konnte Kalil jedoch die Lunge eines Patienten auf der Intensivstation abtupfen und feststellen, dass sich das Virus noch Wochen nach seiner Aufnahme replizierte. Oft stieg die Virusmenge von Tag zu Tag auf und ab.
„Ich kann Ihnen nicht sagen, wie oft ich Patienten so spät in der Krankheit mit sehr, sehr hoher Viruslast gesehen habe“, sagte Kalil, Arzt und Professor am Medical Center der Universität von Nebraska, wo sich die einzige Bundesquarantäne des Landes befindet Center. „Dieses Virus ist anders als andere Viren in der Vergangenheit. Es hat die Fähigkeit, sich viel länger zu replizieren.“
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Kalil hat wieder über diese frühen Patienten nachgedacht, während Forscher auf der ganzen Welt versuchen, ein wachsendes Rätsel zu lösen: den Paxlovid-Rückprall.
Die antivirale Pille von Pfizer ist zu fast 90 % wirksam bei der Verhinderung von Krankenhauseinweisungen aufgrund von Covid-19 und hat sich seit dem Aufkommen von mRNA-Impfstoffen schnell zu einer der stärksten Ergänzungen des Pandemie-Arsenals entwickelt. Aber mit zunehmender Verfügbarkeit haben immer mehr Menschen festgestellt, dass das Medikament nur vorübergehend wirksam ist.
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In diesen Fällen wurde einem Patienten, bei dem Covid-19 diagnostiziert wurde, typischerweise Paxlovid verschrieben, er nahm es, fühlte sich besser, wurde vielleicht sogar negativ getestet und dann Tage oder sogar mehr als eine Woche später plötzlich positiv getestet. Bei einigen verlief das Wiederaufleben asymptomatisch. Aber für andere waren sie genauso schlimm oder schlimmer als die ursprüngliche Krankheit.
„Es gab tatsächlich viele Symptome im Zusammenhang mit dem Rebound, fast so viele wie bei der ursprünglichen Infektion“, sagte Davey Smith, Spezialist für Infektionskrankheiten an der University of California in San Diego, der kürzlich einen solchen Fall dokumentierte. „Kopfschmerzen, Müdigkeit, Husten.“
Tatiana Prowell, Onkologin an der Johns Hopkins School of Medicine, hat dies in der vergangenen Woche dokumentiert Twitter der Kampf eines Haushaltsmitglieds mit Rebound. Zwanzig Tage nach dem ersten positiven Test ist die Person wieder positiv und leidet unter Halsschmerzen, Müdigkeit, laufender Nase und ununterbrochenem Husten.
Diese Geschichten werfen wichtige Fragen darüber auf, wie Ärzte die bisher wirksamste Covid-19-Behandlung anwenden sollten: Es könnte bedeuten, dass einige Patienten längere Behandlungszyklen benötigen; Leitlinien dafür, wer es nehmen sollte, könnten verfeinert werden; Empfehlungen zum Verlassen der Quarantäne müssen möglicherweise aktualisiert werden.
Es wurde bereits darüber diskutiert, wie man einem Rebound begegnen kann. Der CEO von Pfizer, Albert Bourla, hat vorgeschlagen, dass Patienten, die einen solchen erleben, eine andere Behandlung mit dem Medikament einnehmen, während die Food and Drug Administration Leitlinien herausgegeben hat, die den Ärzten das Gegenteil sagen. Am Dienstagmorgen gaben die Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten ihre ersten offiziellen Leitlinien heraus, in denen sie den Rat der FDA gegen eine erneute Behandlung wiederholten und Patienten mit Rebound aufforderten, sich mindestens fünf Tage lang zu isolieren und mindestens 10 Tage lang zu maskieren, wie die Agentur derzeit für neue rät Infektionen.
Und doch, fast einen Monat, nachdem Beamte des National Institute of Health erklärten, sie müssten „das Problem dringend in den Griff bekommen“, kämpfen die Forscher immer noch darum, das Phänomen zu verstehen, vor allem, weil niemand eine Ahnung hat, wie häufig es ist oder wie es geht verfolge es.
Die klinischen Studien von Pfizer fanden einen Rebound bei nur 1 % bis 2 % der Patienten und er trat sowohl in der Placebo- als auch in der Behandlungsgruppe auf. Viele Spezialisten für Infektionskrankheiten glauben, dass es in der realen Welt viel höher ist, aber das könnte teilweise durch die Anzahl einflussreicher Ärzte und Forscher getrieben werden Twitter die einen Rebound erlebt haben.
„Wir befinden uns in einer Zeit, in der alle ihre Gesundheitsinformationen auf einer Website veröffentlichen“, sagte Monica Gandhi, Ärztin für Infektionskrankheiten an der UC San Francisco. „Es ist sehr schwer, die Wahrnehmung von der Realität zu unterscheiden.“
Annaliesa Anderson, Chief Scientific Officer für bakterielle Impfstoffe bei Pfizer, bemerkte in einem Interview ebenfalls, dass nur wenige Menschen, die keinen Rebound erlebt haben, es eilig haben, dies zu melden.
„Es ist sehr schwierig, einen Prozentsatz dafür zu nennen, was tatsächlich in der Allgemeinbevölkerung passiert“, sagte sie, während sie anmerkte, dass das Unternehmen plant, laufende klinische Studien auf schlüssige Antworten zu analysieren, einschließlich der Frage, wie oft das Rebound-Virus tatsächlich ansteckend ist.
In der medizinischen Literatur wurden nur wenige Fälle beschrieben, meist Einzelfallberichte, die es den Forschern ermöglichen, Hypothesen aufzustellen, Antworten aber nur andeuten. Dazu gehören Smiths Preprint-Studie und ein Preprint von Veterans Affairs, der einen Rückfall bei 10 Patienten dokumentiert hat, darunter zwei, die andere nach der Rückkehr des Virus infiziert zu haben scheinen.
Obwohl das NIH nur wenige konkrete Pläne dafür vorgelegt hat, wie es den Rebound untersuchen wird, sind Untersuchungen im Gange. Gandhi sagte, sie und andere Ärzte hätten der Behörde einzelne Fälle gemeldet, und Pfizer habe ein eigenes System zur Verfolgung freiwilliger Meldungen. (Ein Sprecher sagte, die Daten seien bisher „im Allgemeinen konsistent“ mit der Studie gewesen.)
Michael Mina, Chief Science Officer des Testunternehmens eMed, sagte, das Unternehmen könne möglicherweise bald eine Studie starten, die „in ein paar Wochen“ eine Antwort geben könnte, indem es sich auf sein Produkt verlasse, mit dem Patienten zu Hause und sofort testen können Kontakt zu Ärzten aufnehmen.
Bisher hat jedoch niemand eine umfassende Studie angekündigt, die laut Kalil und anderen notwendig wäre, um das Problem zu verstehen.
„Alles, was wir haben, sind anekdotische Daten“, sagte Melanie Thompson, eine Ärztin für Infektionskrankheiten in Atlanta, als sie am Freitag bei einem Pressegespräch mit der Infectious Diseases Society of America nach dem Rebound gefragt wurde. „Ich wünschte, ich hätte eine bessere Antwort.“
Und in Ermangelung von Daten befürchten Kalil und andere, dass Beamte oder die Öffentlichkeit voreilige Schlüsse ziehen könnten. Es ist möglich, weist er darauf hin, dass das Virus dies die ganze Zeit getan hat. Und mehr Menschen bemerken es jetzt nur, weil sie eine Pille nehmen, von der sie erwarten, dass es ihnen besser geht.
„Es steht außer Frage, dass es zu einem Rebound kommt – wir haben es seit Beginn der Pandemie gesehen“, sagte er. „Hat der Rebound mit der Infektion selbst zu tun? Hängt der Rebound mit der Verabreichung von Medikamenten wie Paxlovid zusammen oder hängt ein Rebound mit keinem von beiden zusammen? Das ist die Frage.”
Trotz Rebounds betonen Ärzte und Forscher, dass Paxlovid eine hochwirksame Methode bleibt, um Todesfälle und Krankenhausaufenthalte zu verhindern. In einem Anruf mit Reportern letzte Woche sagten Beamte des Gesundheits- und Sozialdienstes, sie würden sich mit der FDA darüber beraten, ob sie die Verschreibungsanweisungen ändern sollten, aber in der Zwischenzeit weiterhin den Menschen empfehlen, das Medikament wegen der 88%igen Wirksamkeit zu nehmen, die es zeigte in klinischen Studien.
Wenn überhaupt, sagen sie, sollten Ärzte es häufiger verschreiben, insbesondere für Patienten, die am anfälligsten sind.
Daten des Weißen Hauses zeigen, dass die USA bis zum 14. Mai nur 670.000 von über 2 Millionen Dosen verwendet haben, die Pfizer bisher zur Verfügung gestellt hat.
„Es wird derzeit zu einem gewissen Grad nicht genutzt, weil viele Ärzte damit nicht vertraut sind“, sagte Myron Cohen, Direktor des Institute for Global Health and Infectious Diseases an der University of North Carolina. „Wir haben eine pädagogische Sache, sowohl für Ärzte als auch für Patienten.“
Rebounds scheinen diese Wirksamkeit nicht untergraben zu haben. Obwohl es keine umfassenden Daten gibt, hat keiner der bisher dokumentierten Fälle zu einer schweren Erkrankung geführt. Aber schon vor den neuen Leitlinien der CDC begannen einige Ärzte zu warnen, dass erneute Symptome eine erneute Infektiosität bedeuten könnten.
„Wenn Sie erneut Symptome bekommen und sich selbst testen und bei den Antigentests wieder positiv sind, sollten Sie sich als ansteckend betrachten“, sagte Paul Sax, Arzt für Infektionskrankheiten am Brigham and Women’s Hospital. „Beginne die Uhr für deine Isolation.“
Es gibt unterschiedliche Theorien darüber, was die Wiederauferstehung antreiben könnte, vorausgesetzt, sie sind mit Paxlovid verbunden.
Schon früh schlossen Kliniker die besorgniserregendste Möglichkeit aus: dass das Virus eine Resistenz gegen das Medikament entwickelt, eine Aussicht, die die Behandlung untergraben könnte, bevor es überhaupt Zeit hatte, zu starten.
Im Fallbericht der UC San Diego analysierten die Forscher das Genom des Virus in dem Patienten mit Rebound und fanden keine neuen Mutationen in der Protease, dem Protein, auf das Paxlovid einwirkt. Sie züchteten auch das Virus des Patienten in einem Labor und stellten fest, dass Paxlovid es dort immer noch erfolgreich neutralisierte.
Das hat zu anderen Möglichkeiten geführt. Die häufigste ist, dass Paxlovid in gewisser Weise zu Wirksam. Es vernichtet das Virus sofort, bevor der Erreger Zeit hatte, die gesamte Reihe von Alarmen des Körpers auszulösen und B- und T-Immunzellen in Form zu bringen.
Bei einigen Patienten gibt es zwangsläufig kleine Taschen, in denen das Virus überlebt hat. Sobald die fünftägige Behandlung mit Paxlovid abgeschlossen ist, können die überlebenden Virionen mit der Neubesiedelung beginnen, frei von therapeutischen oder immunologischen Räubern.
Die Theorie hat jedoch einen großen Fehler: die klinischen Studiendaten von Pfizer. Wenn dies der Fall war, warum erholten sich nicht mehr Patienten in der Studie?
Forscher haben auf viele hypothetische Mechanismen hingewiesen. Die Population, die Pfizer in seiner klinischen Studie untersuchte, sah ganz anders aus als die Patienten, denen Paxlovid im Allgemeinen verschrieben wird. Erstere waren ungeimpft, erfüllten bestimmte Hochrisikokriterien und waren mit der Delta-Variante infiziert. Letztere sind in der Regel geimpft, entsprechen einem lockereren Risikokriterium und sind mit Omicron infiziert.
Gandhi sagte anekdotisch, dass Ärzte es Patienten mit noch geringerem Risiko verschrieben – wie dem Vizepräsidenten.
Die Rebounds „könnten einfach darauf zurückzuführen sein, dass wir es einfach nicht in den Populationen anwenden, in denen es untersucht wurde“, sagte sie. „Um fair zu sein, verwenden wir sie nicht einmal in der Bevölkerung“, wofür die FDA eine Genehmigung für den Notfall erteilt hat.
Andere Forscher verwiesen auf eine kürzlich erschienene Arbeit der Gruppe der Virologin Melanie Ott an der UCSF, die darauf hindeutet, dass die Immunantwort gegen Omicron grundlegend anders ist: Vielleicht dauert es einfach länger, bis der Körper das richtige Antikörper-Repertoire gegen diese neue Variante entwickelt als gegen frühere.
Omicron infiziert den Körper auch anders und bevorzugt die oberen Atemwege. Paxlovid diffundiert nicht so gut durch den Körper wie viele Medikamente, und es ist möglich, dass das Medikament nicht lange genug in der Region verbleibt, um das Virus vollständig zu eliminieren.
Im Moment handelt es sich jedoch hauptsächlich um Spekulationen. „Niemand weiß es“, sagte Debra Poutsiaka, Ärztin für Infektionskrankheiten am Tufts Medical Center.