Es ist 20 Jahre her, seit Wissenschaftler den ersten groben Entwurf des menschlichen Genoms erstellt haben, der drei Milliarden genetischen Buchstaben der DNA, die eng in die meisten unserer Zellen gewunden sind. Heute kämpfen Wissenschaftler immer noch damit, es zu entschlüsseln.
Aber eine Reihe von Studien, die am Donnerstag in Science veröffentlicht wurden, hat ein helles Licht in die dunklen Winkel des menschlichen Genoms geworfen, indem sie es mit denen von 239 anderen Säugetieren verglichen haben, darunter Narwale, Geparden und kreischende haarige Gürteltiere.
Durch die Verfolgung dieser genomischen Evolution in den letzten 100 Millionen Jahren hat das sogenannte Zoonomia-Projekt Millionen von Abschnitten menschlicher DNA enthüllt, die sich kaum verändert haben, seit unsere Spitzmaus-ähnlichen Vorfahren im Schatten der Dinosaurier umhergehuscht sind. Diese uralten genetischen Elemente erfüllen heute höchstwahrscheinlich wesentliche Funktionen in unserem Körper, so das Projekt, und Mutationen in ihnen können uns dem Risiko einer Reihe von Krankheiten aussetzen.
Die Stärke des Projekts liegt in der riesigen Menge an analysierten Daten – nicht nur die Genome, sondern Experimente mit Tausenden von DNA-Stücken und Informationen aus medizinischen Studien, sagte Alexander Palazzo, ein Genetiker an der Universität von Toronto, der nicht an der Arbeit beteiligt war. “So muss es gemacht werden.”
Die Säugetiergenome ermöglichten es dem Zoonomia-Team auch, Teile der menschlichen DNA mit radikalen Mutationen zu lokalisieren, die sie von anderen Säugetieren unterscheiden. Einige dieser genetischen Anpassungen könnten eine wichtige Rolle bei der Entwicklung unserer großen, komplexen Gehirne gespielt haben.
Die Forscher haben in ihrer Datenbank nur an der Oberfläche möglicher Enthüllungen gekratzt. Andere Forscher sagen, dass es als Schatzkarte dienen wird, um weitere Erforschungen des menschlichen Genoms zu leiten.
„Der Schmelztiegel der Evolution sieht alles“, sagte Jay Shendure, ein Genetiker an der University of Washington, der nicht an dem Projekt beteiligt war.
Wesentliche Schalter
Wissenschaftler wissen seit langem, dass nur ein winziger Bruchteil unserer DNA sogenannte proteinkodierende Gene enthält, die wichtige Proteine wie Verdauungsenzyme in unserem Magen, Kollagen in unserer Haut und Hämoglobin in unserem Blut herstellen. Alle unsere 20.000 proteinkodierenden Gene machen nur 1,5 Prozent unseres Genoms aus. Die anderen 98,5 Prozent sind weitaus mysteriöser.
Wissenschaftler haben herausgefunden, dass einige Teile dieser unergründlichen DNA dabei helfen zu bestimmen, welche Proteine an bestimmten Orten und zu bestimmten Zeiten hergestellt werden. Andere DNA-Stücke fungieren wie Schalter und schalten benachbarte Gene ein. Und wieder andere können die Produktion dieser Gene verstärken. Und wieder andere wirken wie Ausschalter.
Durch sorgfältige Experimente haben Wissenschaftler Tausende dieser Schalter entdeckt, die in langen DNA-Abschnitten eingebettet sind, die scheinbar nichts für uns tun – was einige Biologen als „Müll-DNA“ bezeichnen. Unser Genom enthält beispielsweise Tausende defekter Kopien von Genen, die nicht mehr funktionieren, und Spuren von Viren, die in die Genome unserer entfernten Vorfahren eingedrungen sind.
Aber noch ist es Wissenschaftlern nicht möglich, direkt auf das menschliche Genom zu schauen und alle Schalter zu identifizieren. „Wir verstehen die Sprache nicht, die diese Dinge zum Laufen bringt“, sagte Steven Reilly, Genetiker an der Yale School of Medicine und einer von mehr als 100 Mitgliedern des Zoonomia-Teams.
Als das Projekt vor über einem Jahrzehnt begann, Die Forscher erkannten, dass die Evolution ihnen helfen könnte, diese Sprache zu entschlüsseln. Sie argumentierten, dass Schalter, die Millionen von Jahren überdauern, wahrscheinlich für unser Überleben unerlässlich sind.
In jeder Generation treffen zufällig Mutationen auf die DNA jeder Spezies. Wenn sie ein Stück DNA treffen, das nicht wesentlich ist, verursachen sie keinen Schaden und können an zukünftige Generationen weitergegeben werden.
Mutationen, die einen wesentlichen Schalter zerstören, werden hingegen wahrscheinlich nicht weitergegeben. Sie können stattdessen ein Säugetier töten, indem sie beispielsweise Gene ausschalten, die für die Organentwicklung unerlässlich sind. “Sie werden einfach keine Niere bekommen”, sagte Kerstin Lindblad-Toh, eine Genetikerin am Broad Institute und der Universität Uppsala, die das Zoonomia-Projekt initiierte.
Dr. Lindblad-Toh und ihre Kollegen stellten fest, dass sie mehr als 200 Säugetiergenome vergleichen müssten, um diese Mutationen der letzten 100 Millionen Jahre zu verfolgen. Sie arbeiteten mit Wildtierbiologen zusammen, um Gewebe von Arten zu erhalten, die über den Stammbaum der Säugetiere verstreut sind.
Die Wissenschaftler ermittelten die Sequenz genetischer Buchstaben – bekannt als Basen – in jedem Genom und verglichen sie mit den Sequenzen anderer Arten, um festzustellen, wie Mutationen in verschiedenen Säugetierzweigen entstanden, als sie sich von einem gemeinsamen Vorfahren entwickelten.
„Es hat viel Computerarbeit gekostet“, sagte Katherine Pollard, eine Datenwissenschaftlerin an der University of California in San Francisco, die beim Aufbau der Zoonomia-Datenbank mitgewirkt hat.
Die Forscher fanden heraus, dass eine relativ kleine Anzahl von Basen im menschlichen Genom – 330 Millionen oder etwa 10,7 Prozent – in jedem Zweig des Säugetierbaums nur wenige Mutationen aufwiesen, ein Zeichen dafür, dass sie für das Überleben all dieser Arten, einschließlich, wesentlich waren unser eigenes.
Unsere Gene machen einen kleinen Teil dieser 10,7 Prozent aus. Der Rest liegt außerhalb unserer Gene und enthält wahrscheinlich Elemente, die Gene ein- und ausschalten.
Mutationen in diesen wenig veränderten Teilen des Genoms waren über Millionen von Jahren schädlich und sie sind auch heute noch schädlich für uns, fanden die Forscher heraus. Mutationen im Zusammenhang mit genetischen Krankheiten verändern typischerweise Basen, von denen sich die Forscher in den letzten 100 Millionen Jahren wenig entwickelt hatten.
Nicky Whiffin, ein Genetiker an der Universität Oxford, der nicht an dem Projekt beteiligt war, sagte, dass klinische Genetiker Schwierigkeiten haben, krankheitsverursachende Mutationen außerhalb von proteinkodierenden Genen zu finden.
Dr. Whiffin sagte, das Zoonomia-Projekt könne Genetiker zu unerforschten Regionen des Genoms mit gesundheitlicher Relevanz führen. “Das könnte die Anzahl der Varianten, die Sie sich ansehen, massiv einschränken”, sagte sie.
Einzigartig menschlich
Die DNA, die unsere essentielle Biologie steuert, hat sich in den letzten 100 Millionen Jahren bemerkenswert wenig verändert. Aber natürlich sind wir nicht identisch mit Kängururatten oder Blauwalen. Das Zoonomia-Projekt ermöglicht es Forschern, Mutationen im menschlichen Genom zu lokalisieren, die dazu beitragen, uns einzigartig zu machen.
Dr. Pollard konzentriert sich auf Tausende von DNA-Abschnitten, die sich über diesen Zeitraum nicht verändert haben – außer in unserer eigenen Spezies. Interessanterweise sind viele dieser sich schnell entwickelnden DNA-Teile im sich entwickelnden menschlichen Gehirn aktiv.
Basierend auf den neuen Daten glauben Dr. Pollard und ihre Kollegen, dass sie jetzt verstehen, wie unsere Spezies mit 100 Millionen Jahren Tradition gebrochen hat. In vielen Fällen war der erste Schritt eine Mutation, die versehentlich eine zusätzliche Kopie eines langen DNA-Abschnitts erstellte. Durch die Verlängerung unserer DNA veränderte diese Mutation die Art und Weise, wie sie sich faltete.
Als sich unsere DNA neu faltete, nahm ein genetischer Schalter, der einst ein nahe gelegenes Gen kontrollierte, keinen Kontakt mehr mit ihm auf. Stattdessen nahm es nun Kontakt mit einem neuen auf. Der Switch erhielt schließlich Mutationen, die es ihm ermöglichten, seinen neuen Nachbarn zu kontrollieren. Die Forschung von Dr. Pollard legt nahe, dass einige dieser Verschiebungen dazu beitrugen, dass menschliche Gehirnzellen während der Kindheit über einen längeren Zeitraum wachsen – ein entscheidender Schritt in der Entwicklung unseres großen, leistungsstarken Gehirns.
Dr. Reilly aus Yale hat andere Mutationen gefunden, die unserer Spezies ebenfalls geholfen haben könnten, ein leistungsfähigeres Gehirn aufzubauen: solche, die versehentlich DNA-Stücke herausschneiden.
Beim Scannen der Zoonomia-Genome suchten Dr. Reilly und seine Kollegen nach DNA, die von Art zu Art überlebte – aber dann beim Menschen gelöscht wurde. Sie fanden 10.000 dieser Löschungen. Die meisten waren nur wenige Basen lang, aber einige von ihnen hatten tiefgreifende Auswirkungen auf unsere Spezies.
Eine der auffälligsten Deletionen veränderte einen Ausschalter im menschlichen Genom. Es befindet sich in der Nähe eines Gens namens LOXL2, das im sich entwickelnden Gehirn aktiv ist. Unsere Vorfahren haben durch die Umstellung nur eine DNA-Base verloren. Diese winzige Änderung verwandelte den Ausschalter in einen Einschalter.
Dr. Reilly und seine Forscher führten Experimente durch, um zu sehen, wie sich die menschliche Version von LOXL2 in Neuronen im Vergleich zur Standardversion von Säugetieren verhielt. Ihre Experimente deuten darauf hin, dass LOXL2 bei Kindern länger aktiv bleibt als bei jungen Menschenaffen. LOXL2 ist dafür bekannt, Neuronen in einem Zustand zu halten, in dem sie weiter wachsen und Äste sprießen lassen können. Wenn wir also in der Kindheit länger eingeschaltet bleiben, könnte unser Gehirn mehr wachsen als das von Affen.
„Es verändert unsere Vorstellung davon, wie Evolution funktionieren kann“, sagte Dr. Reilly. „Das Aufbrechen von Dingen in Ihrem Genom kann zu neuen Funktionen führen.“
Das Team des Zoonomia-Projekts plant, seiner Vergleichsdatenbank weitere Säugetiergenome hinzuzufügen. Zhiping Weng, ein Computerbiologe an der UMass Chan Medical School in Worcester, ist besonders gespannt auf 250 weitere Primatenarten.
Ihre eigene Zoonomia-Forschung legt nahe, dass sich virusähnliche DNA-Stücke im Genom unserer affenähnlichen Vorfahren vermehrten, neue Kopien von sich selbst einfügten und dabei unsere Ein-Aus-Schalter neu verdrahteten. Durch den Vergleich weiterer Primatengenome wird Dr. Weng ein klareres Bild davon bekommen, wie diese Veränderungen unser Genom möglicherweise neu verdrahtet haben.
„Ich bin immer noch sehr davon besessen, ein Mensch zu sein“, sagte sie.