Drei ältere Männer, bei denen eine bisher irreversible Herzerkrankung, die Transthyretin-Herz-Amyloidose, diagnostiziert wurde, erlebten eine beispiellose spontane Genesung, die durch medizinische Scans bestätigt wurde, was Forscher am UCL und am Royal Free Hospital dazu veranlasste, bei diesen Patienten eine einzigartige, auf Amyloid gerichtete Immunantwort zu identifizieren. Dieser Durchbruch eröffnet das Potenzial für neue Behandlungen und die Möglichkeit, diese Antikörper in Kombination mit Gen-Editing-Therapien zu nutzen, um toxische Proteinansammlungen im Herzen zu beseitigen und weitere Ablagerungen zu stoppen.
In einer außergewöhnlichen Wendung der Ereignisse berichtet ein Forschungsteam des University College London (UCL) und des Royal Free Hospital, dass drei Männer, die zuvor aufgrund einer Ansammlung klebriger, toxischer Proteine an Herzversagen litten, nach ihrer Erkrankung nun beschwerdefrei sind spontan umgekehrt.
Bei dieser Erkrankung handelt es sich um eine Form der Amyloidose, die das Herz betrifft, sie verläuft fortschreitend und galt früher als irreversibel. Historisch gesehen war die Prognose düster: Die Hälfte der Menschen verstarb innerhalb von vier Jahren nach der Diagnose.
Die neue Studie, veröffentlicht als Brief in Das New England Journal of Medicine, berichtet über drei Männer im Alter von 68, 76 und 82 Jahren, bei denen eine Transthyretin-Herzamyloidose diagnostiziert wurde, die sich aber später erholten. Ihre eigenen Berichte über eine Besserung der Symptome wurden durch objektive Untersuchungen bestätigt, darunter kardiovaskuläre Magnetresonanztomographien (CMR), die zeigten, dass die Ansammlung von Amyloidproteinen im Herzen verschwunden war.
Die Hauptautorin Professor Marianna Fontana (UCL Division of Medicine) sagte: „Wir haben zum ersten Mal gesehen, dass es dem Herzen bei dieser Krankheit besser gehen kann.“ Das war bisher nicht bekannt und legt die Messlatte für das, was mit neuen Behandlungsmöglichkeiten möglich sein könnte, höher.“
Die Forscher fanden bei den drei Männern auch Hinweise auf eine Immunantwort, die gezielt auf Amyloid abzielte. Bei anderen Patienten, deren Zustand normal verlief, wurden die auf Amyloid gerichteten Antikörper nicht gefunden.
Der leitende Autor Professor Julian Gillmore (UCL Division of Medicine), Leiter des UCL Center for Amyloidosis am Royal Free Hospital, sagte: „Ob diese Antikörper zur Genesung der Patienten führten, ist nicht schlüssig bewiesen.“ Unsere Daten deuten jedoch darauf hin, dass dies sehr wahrscheinlich ist und dass die Möglichkeit besteht, dass solche Antikörper in einem Labor nachgebildet und als Therapie eingesetzt werden. Wir untersuchen dies derzeit weiter, obwohl sich diese Forschung noch in einem vorläufigen Stadium befindet.“
Transthyretin-Amyloidose (ATTR) wird durch Amyloidablagerungen verursacht, die aus einem Blutprotein namens Transthyretin (TTR) bestehen. Es kann erblich oder nicht erblich („Wildtyp“) sein. Die Bildung dieser Proteinablagerungen im Herzen wird als ATTR-Amyloid-Kardiomyopathie (ATTR-CM) bezeichnet. Aktuelle Behandlungen des NHS zielen darauf ab, die Symptome einer Herzinsuffizienz zu lindern (zu denen Müdigkeit, Schwellungen in den Beinen oder im Bauch und Kurzatmigkeit bei körperlicher Aktivität gehören können), bekämpfen jedoch nicht das Amyloid (obwohl es eine Reihe von „Gen-Stilllegungs“-Maßnahmen gibt). Derzeit werden Therapien erprobt, die die TTR-Proteinkonzentration im Blut senken und dadurch die fortschreitende Amyloidbildung verlangsamen.
Fortschritte bei bildgebenden Verfahren – einige davon wurden am UCL Center for Amyloidosis entwickelt – haben dazu geführt, dass wesentlich mehr Menschen mit der Krankheit diagnostiziert werden als noch vor 20 Jahren. Bisher war für die Diagnose eine Biopsie erforderlich (wobei Gewebe aus dem Herzen entnommen wurde).
Die bildgebenden Verfahren führen auch zu einer Belastung des Herzens durch Amyloid, wodurch das Fortschreiten der Krankheit genauer überwacht werden kann, sodass Fälle leichter erkannt werden können, in denen sich der Zustand umgekehrt hat, anstatt nur stabil zu bleiben.
Die neueste, von der Royal Free Charity unterstützte Studie begann, als ein 68-jähriger Mann über eine Besserung seiner Symptome berichtete. Dies veranlasste das Forschungsteam, die Aufzeichnungen von 1.663 Patienten zu durchsuchen, bei denen ATTR-CM diagnostiziert wurde. Von diesen Patienten wurden zwei weitere Fälle identifiziert.
Die Genesung der drei Männer wurde durch Bluttests, verschiedene bildgebende Verfahren, darunter Echokardiographie (eine Art Ultraschall), CMR-Scans und Szintigraphie (ein nuklearmedizinischer Knochenscan) und bei einem Patienten eine Beurteilung der körperlichen Leistungsfähigkeit bestätigt. CMR-Scans zeigten, dass die Struktur und Funktion des Herzens in einen nahezu normalen Zustand zurückgekehrt war und das Amyloid fast vollständig verschwunden war.
Eine eingehende Betrachtung der Aufzeichnungen und Beurteilungen der restlichen 1.663 Kohorte ergab, dass diese drei Patienten die einzigen waren, deren Zustand sich umgekehrt hatte.
Bei einem der drei Männer wurde eine Herzmuskelbiopsie durchgeführt, bei der eine atypische Entzündungsreaktion rund um die Amyloidablagerungen (einschließlich weißer Blutkörperchen, sogenannte Makrophagen) festgestellt wurde, was auf eine Immunreaktion schließen lässt. In 286 Biopsien von Patienten, deren Krankheit einen normalen Verlauf verlief, wurde keine solche Entzündungsreaktion festgestellt.
Bei der weiteren Untersuchung fanden die Forscher bei den drei Patienten Antikörper, die spezifisch an ATTR-Amyloidablagerungen in Maus- und menschlichem Gewebe sowie an synthetisches ATTR-Amyloid banden. Bei 350 anderen Patienten der Kohorte mit typischem klinischen Verlauf waren keine derartigen Antikörper vorhanden.
Wenn diese Antikörper genutzt werden könnten, könnten sie mit neuen Therapien kombiniert werden, die in der Erprobung sind und die TTR-Proteinproduktion unterdrücken. Dies würde es Ärzten ermöglichen, Amyloid zu beseitigen und eine weitere Amyloidablagerung zu verhindern.
Eine dieser vielversprechenden Therapien ist eine einzelne intravenöse Infusion von NTLA-2001, einer neuartigen Gen-Editing-Therapie auf Basis von CRISPR/Cas9. Erste Ergebnisse der von Professor Gillmore geleiteten Studie deuten darauf hin, dass sie das Fortschreiten der Krankheit stoppen könnte.
Das UCL Center for Amyloidosis ist eines der weltweit führenden Zentren für Amyloidforschung. Dazu gehört das NHS National Amyloidosis Centre, das einzige Zentrum im Vereinigten Königreich, das sich auf Amyloidose spezialisiert hat.
Jon Spiers, Geschäftsführer der Royal Free Charity, sagte: „Als NHS-Wohltätigkeitsorganisation sind wir stolz darauf, diese Forschung zu unterstützen. Unsere Priorität besteht darin, die Forschung im Frühstadium voranzutreiben, um innovative Behandlungen schneller zum Patienten zu bringen.
„Diese Arbeit stellt nicht nur einen großen Durchbruch in unserem Verständnis der kardialen Amyloidose dar, sondern eröffnet auch entscheidend neue Möglichkeiten für wirksamere Behandlungsmöglichkeiten.“ Es ist eine äußerst bedeutsame Entwicklung, die wir im Namen aller Patienten des National Amyloidosis Center und ihrer Familien begrüßen, von denen viele mit ihren eigenen Spendenaktionen zu unserer Forschungsfinanzierung beigetragen haben.“
Referenz: „Antibody-Associated Reversal of ATTR Amyloidosis–Related Cardiomyopathy“ von Marianna Fontana, Janet Gilbertson, Guglielmo Verona, Mattia Riefolo, Ivana Slamova, Ornella Leone, Dorota Rowczenio, Nicola Botcher, Adam Ioannou, Rishi K Patel, Yousuf Razvi, Ana Martinez-Naharro, Carol J Whelan, Lucia Venneri, Amanda Duhlin, Diana Canetti, Stephan Ellmerich, James C Moon, Peter Kellman, Raya Al-Shawi, Laura McCoy, J Paul Simons, Philip N Hawkins und Julian D Gillmore, 8. Juni 2023 , New England Journal of Medicine.
DOI: 10.1056/nejmc2304584
Die Royal Free Charity ist der NHS-Wohltätigkeitspartner des Royal Free London NHS Foundation Trust und die einzige britische Wohltätigkeitsorganisation, die die Arbeit des National Amyloidosis Centre direkt unterstützt.
Dies ist der allererste Versuch am Menschen, bei dem CRISPR/Cas9, eine mit dem Nobelpreis ausgezeichnete Technologie, die einen Schnitt in die Zelle macht, eingesetzt wird.[{” attribute=””>DNA and inserts a new genetic code, has been infused intravenously as a medicine to inactivate a target gene in a specific organ – in this case, the liver where TTR protein is made.