Zum ersten Mal haben Forscher mithilfe von Humandaten die Geschwindigkeit verschiedener Prozesse quantifiziert, die zu Alzheimer Krankheit und stellte fest, dass sie sich ganz anders entwickelt als bisher angenommen. Ihre Ergebnisse könnten wichtige Auswirkungen auf die Entwicklung potenzieller Behandlungen haben.
Das internationale Team unter der Leitung der Universität Cambridge fand heraus, dass die Alzheimer-Krankheit, anstatt von einem einzigen Punkt im Gehirn aus eine Kettenreaktion auszulösen, die zum Absterben von Gehirnzellen führt, frühzeitig verschiedene Regionen des Gehirns erreicht. Wie schnell die Krankheit Zellen in diesen Regionen durch die Produktion toxischer Proteincluster abtötet, begrenzt das Tempo des Krankheitsverlaufs insgesamt.
Die Forscher verwendeten postmortale Gehirnproben von Alzheimer-Patienten sowie PET-Scans von lebenden Patienten, die von Patienten mit leichten kognitiven Beeinträchtigungen bis hin zu Patienten mit Alzheimer im Spätstadium reichten, um die Aggregation von Tau, einem von zwei Schlüsselproteinen, zu verfolgen in den Zustand verwickelt.
„Diese Forschung zeigt den Wert der Arbeit mit menschlichen Daten anstelle von unvollkommenen Tiermodellen.“ — Tuomas Knowles
Bei der Alzheimer-Krankheit bauen sich Tau und ein anderes Protein namens Amyloid-beta zu Knäueln und Plaques auf – zusammenfassend als Aggregate bekannt – und bewirken, dass Gehirnzellen absterben und das Gehirn schrumpft. Dies führt zu Gedächtnisverlust, Persönlichkeitsveränderungen und Schwierigkeiten bei der Ausführung alltäglicher Aufgaben.
Durch die Kombination von fünf verschiedenen Datensätzen und deren Anwendung auf dasselbe mathematische Modell beobachteten die Forscher, dass der Mechanismus, der das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit steuert, die Replikation von Aggregaten in einzelnen Regionen des Gehirns ist und nicht die Ausbreitung von Aggregaten von einer Region zu Ein weiterer.
Die Ergebnisse, berichtet in der Zeitschrift Wissenschaftliche Fortschritte, eröffnen neue Wege zum Verständnis des Fortschritts von Alzheimer und anderen neurodegenerativen Erkrankungen und neue Wege für die Entwicklung zukünftiger Behandlungen.
Die Prozesse im Gehirn, die zur Alzheimer-Krankheit führen, werden seit vielen Jahren mit Begriffen wie „Kaskade“ und „Kettenreaktion“ beschrieben. Es ist eine schwer zu untersuchende Krankheit, da sie sich über Jahrzehnte entwickelt und eine definitive Diagnose nur nach Untersuchung von Hirngewebeproben nach dem Tod gestellt werden kann.
Seit Jahren verlassen sich Forscher weitgehend auf Tiermodelle, um die Krankheit zu untersuchen. Ergebnisse von Mäusen deuteten darauf hin, dass sich die Alzheimer-Krankheit schnell ausbreitet, da die toxischen Proteincluster verschiedene Teile des Gehirns besiedeln.
„Die Vorstellung war, dass sich Alzheimer ähnlich wie viele Krebsarten entwickelt: Die Aggregate bilden sich in einer Region und breiten sich dann im Gehirn aus“, sagte Dr. Georg Meisl vom Cambridge Yusuf Hamied Department of Chemistry, der Erstautor der Studie. „Aber stattdessen fanden wir heraus, dass es zu Beginn der Alzheimer-Krankheit bereits Aggregate in mehreren Regionen des Gehirns gibt. Daher wird der Versuch, die Ausbreitung zwischen den Regionen zu stoppen, wenig dazu beitragen, die Krankheit zu verlangsamen.“
Dies ist das erste Mal, dass anhand von Humandaten verfolgt wird, welche Prozesse die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit im Laufe der Zeit steuern. Dies wurde zum Teil durch den in Cambridge im letzten Jahrzehnt entwickelten Ansatz der chemischen Kinetik ermöglicht, der die Modellierung von Aggregations- und Ausbreitungsprozessen im Gehirn sowie Fortschritte beim PET-Scanning und Verbesserungen der Empfindlichkeit anderer Gehirnmessungen ermöglicht.
„Diese Forschung zeigt den Wert der Arbeit mit menschlichen Daten anstelle von unvollkommenen Tiermodellen“, sagte Co-Senior-Autor Professor Tuomas Knowles, ebenfalls vom Department of Chemistry. „Es ist spannend, die Fortschritte auf diesem Gebiet zu sehen – vor fünfzehn Jahren wurden von uns und anderen die grundlegenden molekularen Mechanismen für einfache Systeme im Reagenzglas bestimmt; Aber jetzt können wir diesen Prozess auf molekularer Ebene an echten Patienten untersuchen, was ein wichtiger Schritt ist, um eines Tages Behandlungen zu entwickeln.“
Die Forscher fanden heraus, dass die Replikation von Tau-Aggregaten überraschend langsam ist – sie dauert bis zu fünf Jahre. „Neuronen sind überraschend gut darin, die Bildung von Aggregaten zu stoppen, aber wir müssen Wege finden, sie noch besser zu machen, wenn wir eine wirksame Behandlung entwickeln wollen“, sagte Co-Senior-Autor Professor Sir David Klenerman vom UK Dementia Research Institute an der Cambridge-Universität. „Es ist faszinierend, wie sich die Biologie entwickelt hat, um die Aggregation von Proteinen zu stoppen.“
Die Forscher sagen, dass ihre Methodik verwendet werden könnte, um die Entwicklung von Behandlungen für die Alzheimer-Krankheit zu unterstützen, von der schätzungsweise 44 Millionen Menschen weltweit betroffen sind, indem sie auf die wichtigsten Prozesse abzielt, die bei der Entwicklung der Krankheit beim Menschen auftreten. Darüber hinaus könnte die Methodik auf andere neurodegenerative Erkrankungen wie die Parkinson-Krankheit angewendet werden.
„Die wichtigste Entdeckung ist, dass es in den von uns untersuchten Krankheitsstadien effektiver sein wird, die Replikation von Aggregaten zu stoppen als ihre Ausbreitung zu stoppen“, sagte Knowles.
Die Forscher planen nun, die früheren Prozesse in der Entwicklung der Krankheit zu untersuchen und die Studien auf andere Krankheiten wie die frontale temporale Demenz, das Schädel-Hirn-Trauma und die progressive supranukleäre Lähmung auszudehnen, bei der auch Tau-Aggregate während der Krankheit gebildet werden.
Referenz: „In-vivo-rate-bestimmende Schritte der Tau-Samen-Akkumulation bei Alzheimer-Krankheit“ von Georg Meisl, Eric Hidari, Kieren Allinson, Timothy Rittman, Sarah L. DeVos, Justin S. Sanchez, Catherine K. Xu, Karen E. Duff, Keith A. Johnson, James B. Rowe, Bradley T. Hyman, Tuomas PJ Knowles und David Klenerman, 29. Oktober 2021, Wissenschaftliche Fortschritte.
DOI: 10.1126/sciadv.abh1448
Die Studie ist eine Zusammenarbeit zwischen Forschern des UK Dementia Research Institute, der University of Cambridge und der Harvard Medical School. Die Finanzierung wird vom Sidney Sussex College Cambridge, dem European Research Council, der Royal Society, der JPB Foundation, der Rainwater Foundation, dem NIH und dem NIHR Cambridge Biomedical Research Center, das die Cambridge Brain Bank unterstützt, bestätigt.