Während die Begeisterung für einen neuen experimentellen Antikörper zunimmt, der den kognitiven Rückgang bei einigen Alzheimer-Patienten zu verlangsamen scheint, könnte ein dritter Todesfall im Zusammenhang mit dem Medikament während seiner klinischen Prüfung die Bedenken hinsichtlich seiner Sicherheit verstärken. Wissenschaft hat medizinische Aufzeichnungen erhalten, aus denen hervorgeht, dass eine 79-jährige Frau aus Florida, die an einer laufenden Studie mit dem Antikörper teilnahm, Mitte September starb, nachdem sie starke Hirnschwellungen und -blutungen sowie Krampfanfälle erlitten hatte. Mehrere Neurowissenschaftler, die die Aufzeichnungen überprüft haben Wissenschaft‘s Anfrage glauben, dass ihr Tod wahrscheinlich durch den Antikörper Lecanemab verursacht wurde.
„Die Hirnschwellung und die Mikroblutungen … könnten eine schwerwiegende Nebenwirkung der Studienmedikation sein“ und sollten von den Prüfärzten der Studie bewertet werden, sagt Ellis van Etten, Neurowissenschaftler und Neurologe an der Universität Leiden.
Der Sponsor der klinischen Studie, das japanische Biotech-Unternehmen Eisai Co., hat den Todesfall bei einem großen Alzheimer-Treffen im letzten Monat nicht bekannt gegeben, auf dem Daten aus der Phase-3-Studie von Lecanemab detailliert beschrieben wurden. Der Tod kam in einer Verlängerung dieses Prozesses, aber einige Wissenschaftler sagen, dass er auf der Konferenz noch hätte erwähnt werden sollen. „Das Scheitern von Eisai und [lecanemab codeveloper] Die Offenlegung dieses Falls durch Biogen … ist besorgniserregend und untergräbt mein Vertrauen, dass die gemeldeten Sicherheitsdaten vollständig sind“, sagt Matthew Schrag, Neurologe und Neurowissenschaftler der Vanderbilt University, der auch die Unterlagen der Frau überprüft hat.
Der neu aufgedeckte Tod kommt zu anderen Berichten über schwere Hirnblutungen und Schwellungen in der klinischen Kernstudie und zwei weiteren Todesfällen in der Verlängerungsphase hinzu – der erste wurde von gemeldet STAT und die zweite durch Wissenschaft– das einige Wissenschaftler mit Lecanemab in Verbindung gebracht haben.
Eisai, das die früheren Todesfälle und Hirnverletzungen auf Faktoren zurückführte, die nichts mit Lecanemab zu tun hatten, lehnte es ab, sich zum Tod der Frau aus Florida zu äußern, und verwies auf Bedenken hinsichtlich der Privatsphäre der Patienten. „Alle schwerwiegenden Ereignisse, einschließlich Todesfälle, werden Eisai gemeldet und in unserer Auswertung der Studie berücksichtigt“, sagte ein Unternehmenssprecher in einer schriftlichen Erklärung gegenüber Wissenschaft. „Diese Informationen werden der FDA zur Verfügung gestellt [Food and Drug Administration] und andere Regulierungsbehörden“ sowie unabhängige Prüfgremien für die Studie.
Der Sprecher fügte hinzu, dass das Alter und der Gesundheitszustand aller Studienteilnehmer bei der Bewertung eines Todesfalls berücksichtigt werden sollten. Die Frau aus Florida hatte jedoch laut ihren Krankenakten keine offensichtlichen gesundheitlichen Probleme, abgesehen von ihren Anzeichen einer frühen Alzheimer-Krankheit.
Eisai hat 13 Todesfälle in der klinischen Kernstudie gemeldet, an der etwa 1800 Personen beteiligt waren. Todesfälle werden angesichts des Alters und der Gesundheit der Studienpopulation erwartet, und das Unternehmen sagt, dass die Zahlen in den Gruppen, die Lecanemab und das Placebo erhielten, ähnlich waren. Aber es hat die Details jedes Todesfalls nicht veröffentlicht, so dass Wissenschaftler in den meisten Fällen nicht in der Lage waren, unabhängig zu beurteilen, ob Lecanemab zu den Todesfällen beigetragen hat.
Lecanemab ist eines von mehreren experimentellen Alzheimer-Medikamenten, die auf Beta-Amyloid abzielen, das Protein, das sich im Gehirn von Menschen mit der Krankheit aufbaut. Viele Fachleute glauben, dass es für den Tod von Gehirnzellen verantwortlich ist, der Menschen ihrer Erinnerungen beraubt und sie letztendlich tötet, obwohl Ablagerungen des Proteins auch im Gehirn gesunder Menschen gefunden werden.
Amyloid-suchende Antikörper verursachen häufig Hirnschwellungen und -blutungen, ein Zustand, der als Amyloid-bezogene Bildgebungsanomalien (ARIA) bekannt ist, da er durch Bildgebung des Gehirns diagnostiziert wird. „Wir brauchen eine Namensänderung … denn das sind nicht nur bildgebende Anomalien, wie dieser Fall zeigt“, sagt der Neurologe und Neurowissenschaftler Andreas Charidimou von der Boston University, der die Aufzeichnungen der Frau untersuchte Wissenschaft. “Es ist ein echtes klinisches Syndrom, das tödlich sein kann.”
Obwohl Lecanemab auf eine lösliche Version von Beta-Amyloid abzielt, bindet es auch an die extrazellulären Beta-Amyloid-„Plaques“, die als Kennzeichen von Alzheimer gelten. Etwa die Hälfte der Alzheimer-Patienten leidet an einer Erkrankung namens zerebrale Amyloid-Angiopathie (CAA), bei der Beta-Amyloid-Plaques die glatte Muskulatur der Blutgefäßwände ersetzen. Wenn Antikörper wie Lecanemab diese Plaques entfernen, können sich Blutgefäße entzünden und schwächen, was die Anfälligkeit einer Person für ARIA erhöht.
Bei den beiden vorangegangenen Todesfällen im Zusammenhang mit Lecanemab, sagen Neurologen, verschlimmerte die Anwendung von Antikoagulanzien bei den Patienten die Schwellung und Blutung des Gehirns. Die Frau aus Florida erhielt nach ihrem Krankenhausaufenthalt eine minimale Kur mit dem Antikoagulans Heparin, aber mehrere Neurologen werteten dies als einen Faktor ab, der zu ihren plötzlichen Problemen und ihrem endgültigen Tod beitrug.
Ob die Frau während der 18-monatigen Kernstudie Infusionen des Antikörpers oder ein Placebo erhielt, ist unklar. Aber sie bekam das Medikament über 6 Wochen in der Verlängerungsphase – in der sich jeder Teilnehmer für eine Behandlung entscheiden kann. Vor Beginn des Verlängerungsverfahrens zeigte ein Gehirnscan Anzeichen einiger Mikroblutungen, die jedoch nicht schwerwiegend genug waren, um sie aus dem Verfahren auszuschließen.
Eine der Töchter der Frau aus Florida stellte die medizinischen Unterlagen zur Verfügung Wissenschaft und ihre Überprüfung durch andere autorisiert. Um die Privatsphäre der Familie zu schützen, Wissenschaft hält die Namen des Patienten, der Tochter, eines Freundes, der während der Studie als Helfer der Frau diente, und des klinischen Studienzentrums, an dem der Patient Lecanemab erhalten hat, zurück.
Ein Lehrbuchfall
Der Freund der Frau beschrieb eine erschütternde Reihe von Ereignissen, die mit der ersten Infusion des Antikörpers im Rahmen der Verlängerungsstudie im August begannen. „Sie war so müde. Sie … ist 2 Tage lang nicht aus dem Bett gekommen, außer um vielleicht einen Joghurt zu essen oder auf die Toilette zu gehen“, sagt die Freundin. Ein paar Wochen später, nach der zweiten Infusion, klagte die Frau über starke Kopfschmerzen, „konnte keine Sätze zu Ende bringen“ und war zunehmend verwirrt im Alltag, erinnert sich ihre Freundin.
Am 14. September erlitt die Frau in einem Restaurant einen Schlaganfall. Sie wurde ins Krankenhaus gebracht, wo ihre Freundin den Ärzten mitteilte, dass die Frau das experimentelle Medikament einnahm. Es begannen Anfälle, die dazu führten, dass sie mit Armen und Beinen um sich schlug und zu ihrer Sicherheit Fesseln benötigte.
Gehirnscans zeigten Dutzende von Bereichen mit Blutungen und Gehirnschwellungen, die so stark waren, dass die charakteristischen Falten der Großhirnrinde in wesentlichen Teilen ihres Gehirns „verschmolzen und gequetscht“ wurden, sagt Charidimou. Er nennt es „einen Lehrbuchfall von schwerer ARIA, sowohl die klinische Präsentation als auch die bildgebenden Manifestationen“. Angesichts des Fehlens anderer potenzieller Ursachen für Hirnschäden, die in den Krankenakten angegeben sind, fügt er hinzu, war Lecanemab mit ziemlicher Sicherheit der Schuldige.
Aus den Krankenhausakten geht hervor, dass der Prüfer der klinischen Studie, der kontaktiert wurde, nachdem die Frau ins Krankenhaus eingeliefert worden war, ARIA vermutete und auf eine Behandlung mit Steroiden drängte – was die Ärzte ohne nennenswerten Nutzen versuchten. Sie begann an Multiorganversagen und Lungenentzündung zu leiden und starb 5 Tage nach ihrer Aufnahme.
„Die Patientin hatte eine ausgedehnte Gehirnschwellung mit einigen kleinen Blutungen, die zu einem Anfall und schließlich zum Tod führte“, sagt Schrag, ein CAA-Spezialist. „Ich bin zuversichtlich, dass dies eine Nebenwirkung von Lecanemab war.“
Eric Smith, ein Neurologe an der Universität von Calgary, der auch die Fallmaterialien überprüft hat, stimmt zu, dass das Medikament wahrscheinlich den Tod verursacht hat. Zuvor beriet er den Eisai-Partner Biogen und war Prüfer für das andere Antiamyloid-Medikament der beiden Unternehmen, Aducanumab (vermarktet als Aduhelm), das letztes Jahr die FDA-Marktzulassung erhielt.
Die Familie hat eine Autopsie veranlasst, die bestätigen könnte, dass die Frau CAA hatte, und die Rolle des Antikörpers bei ihrem Tod klären könnte, aber sie wurde nicht abgeschlossen, sagt die Tochter. Der Eisai-Sprecher sagte, das Unternehmen sei „gründlich und proaktiv“ in seinen Bemühungen, Sicherheitsinformationen zu erhalten, einschließlich Autopsieergebnissen für Studienteilnehmer.
Ein Mangel an Konsens
Die Todesfälle im Zusammenhang mit dem Antikörper werfen einen Schatten auf die jüngsten Studienergebnisse, die weitgehend als hoffnungsvoll angesehen werden. Eisai hat berichtet, dass Lecanemab den kognitiven Verfall bei frühen Alzheimer-Patienten über 18 Monate um durchschnittlich 27 % verlangsamte, ein statistisch signifikanter Effekt. Neurologen unterscheiden sich darin, ob dieser Nutzen für viele Patienten oder Pflegekräfte spürbar wäre, und einige große Untergruppen in der Studie, darunter Frauen und Personen unter 65 Jahren, profitierten nicht bis zu einem statistisch signifikanten Schwellenwert.
Dennoch stellte die Studie die bisher günstigsten Ergebnisse für jede Antiamyloid-Therapie dar und hat einige Alzheimer-Wissenschaftler und Patientengruppen dazu veranlasst, die FDA aufzufordern, dem Medikament schnell grünes Licht zu geben.
Anfang dieses Monats begann eine „Konsenserklärung“ zu Lecanemab – deren erste Unterzeichner als Berater für Eisai oder Biogen gearbeitet oder Forschung für die jüngste Lecanemab-Studie durchgeführt haben – online zu zirkulieren. Fast die Hälfte der mehr als 200 Wissenschaftler oder Mediziner, die die Erklärung bis zum 20. Dezember unterzeichnet hatten, sind kürzlich Berater oder Stipendiaten eines oder beider Unternehmen, Wissenschaft bestimmt hat. (Einige, aber nicht alle, haben einen Interessenkonflikt offengelegt.)
Das Dokument beschreibt Lecanemab als „grundlegenden Gamechanger“ für die Krankheit und fordert seine Zulassung und „keine Barriere“ für die breite Verfügbarkeit des Antikörpers. Es weist auf mögliche Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit ARIA hin, erwähnt jedoch nicht die Todesfälle und schweren Hirnverletzungen, die einige mit dem Medikament in Verbindung gebracht haben. Es wird erwartet, dass die FDA bis zum 6. Januar 2023 über die Zulassung von Lecanemab und darüber entscheidet, ob Warn- oder Vorsichtshinweise für Verschreiber erforderlich sind.
Smith, der den Pro-Lecanemab-Brief nicht unterzeichnet hat, räumt ein, dass Menschen mit Alzheimer im Frühstadium die Möglichkeit selbst sehr bescheidener kognitiver Vorteile als das Risiko von schwächenden Fällen von ARIA oder sogar tödlichen Folgen wert erachten könnten. Aber er ist der Meinung, dass jede FDA-Zulassung mit Warnungen versehen sein sollte.
Ein Alzheimer-Patient, der Lecanemab erhält, würde bis zu fünf MRTs pro Jahr benötigen, um ARIA richtig zu überwachen, sagt er, und ein umfangreiches Schulungsprogramm wäre erforderlich, um sicherzustellen, dass Ärzte außerhalb der großen medizinischen Zentren Probleme erkennen können, die in den Gehirnscans gefunden wurden. Smith fordert die FDA außerdem auf, ein Register zu verlangen, das ARIA-bezogene Probleme aufzeichnet, wenn sie Lecanemab genehmigt.
Der Sprecher von Eisai sagte, dass das Unternehmen im Falle einer Zulassung von Lecanemab mit der FDA zusammenarbeiten würde, um sicherzustellen, dass Ärzte und Patienten „verstehen, wie der Patient auf Nebenwirkungen wie ARIA überwacht wird“, und fügte hinzu, dass „für viele Patienten der Nutzen die Risiken überwiegen wird. ”
Diese Geschichte wurde von der unterstützt Wissenschaft Fonds für investigative Berichterstattung.