Wissenschaftler haben eine äußerst subtile Wendung in der Genetik alternder Zellen gefunden, die sie mit der Zeit immer weniger funktionsfähig zu machen scheint.
RDas haben Forscher der Northwestern University herausgefunden Tiere wie Mäuse, Ratten, Killifische und sogar Menschen zeigen mit zunehmendem Alter ein allmähliches Ungleichgewicht von langen und kurzen Genen in praktisch jeder Zelle ihres Körpers.
Die Entdeckung legt nahe, dass es keine spezifischen Gene gibt, die den Alterungsprozess steuern. Stattdessen scheint das Alter von Veränderungen auf Systemebene mit komplexen Auswirkungen bestimmt zu werden. Und dies kann sich auf Tausende verschiedener Gene und ihre jeweiligen Proteine auswirken.
Für ein einzelnes Gen sind die Veränderungen jedoch so winzig, dass sie unbedeutend sind. Das ist wahrscheinlich der Grund, warum sie unserer Aufmerksamkeit bisher entgangen sind.
„Wir haben uns hauptsächlich auf eine kleine Anzahl von Genen konzentriert, weil wir dachten, dass ein paar Gene Krankheiten erklären würden“, sagt er Nordwestliche Universität Datenwissenschaftler Luís Amaral.
„Also, vielleicht haben wir uns vorher nicht auf das Richtige konzentriert. Jetzt, wo wir dieses neue Verständnis haben, ist es, als hätten wir ein neues Instrument. Es ist wie Galileo mit einem Teleskop, der in den Weltraum blickt. Die Betrachtung der Genaktivität durch diese neue Linse wird es ermöglichen uns, biologische Phänomene anders zu sehen.”
Normalerweise wird in einer einzelnen Zelle oder einer Gruppe von Zellen ein in DNA dargestellter Code in RNA übersetzt und zu einer Sammlung frei schwebender Anweisungen, die als Transkriptom bekannt sind.
Diese mobile Bibliothek genetischer Rezepte verwendet die Zelle, um ihre Teile zu erstellen und ihre verschiedenen Funktionen auszuführen. Auch der Inhalt scheint sich mit dem Alter zu verändern.
Bei einem gesunden, jungen Tier ist die Aktivität von kurzen und langen Genen über ein Transkriptom hinweg ausgeglichen, und dieses Gleichgewicht wird sorgfältig überwacht und aufrechterhalten. Aber wenn ein Individuum älter wird, werden kurze Gene immer mehr zu einem dominanten Trend.
Bei mehreren verschiedenen Tierarten wurde tatsächlich festgestellt, dass sich kürzere Transkriptome mit zunehmendem Alter vermehren.
„Die Änderungen in der Aktivität von Genen sind sehr, sehr klein, und diese kleinen Änderungen betreffen Tausende von Genen“, erklärt der Entwicklungsbiologe Thomas Stöger.
„Wir haben festgestellt, dass diese Veränderung in verschiedenen Geweben und bei verschiedenen Tieren konsistent war. Wir haben sie fast überall gefunden. Ich finde es sehr elegant, dass ein einziges, relativ prägnantes Prinzip für fast alle Veränderungen in der Aktivität von Genen verantwortlich zu sein scheint, die bei Tieren auftreten wenn sie älter werden.”
Wie der Alterungsprozess selbst beginnt der Übergang zu kleineren Transkriptomen früh und erfolgt allmählich.
Bei Ratten hatten Gewebeproben, die im Alter von 4 Monaten entnommen wurden, eine relativ längere mittlere Länge der Gene als diejenigen, die im Alter von 9 Monaten entnommen wurden.
Die Transkriptomveränderungen, die bei Killifischen im Alter von 5 Wochen bis 39 Wochen gefunden wurden, waren ähnlich.
Um das Muster beim Menschen zu testen, wandten sich die Forscher den Daten des Projekts Genotype-Tissue Expression (GTEx) zu, das genetische Informationen öffentlich zugänglich macht, die von fast 1.000 verstorbenen Personen gesammelt wurden.
Beim Menschen wurde erneut festgestellt, dass die Länge des Transkriptoms das höhere Alter vorhersagt und in der Altersgruppe der 50- bis 69-Jährigen signifikant wird.
Im Vergleich zur jüngeren Altersgruppe von 30 bis 49 Jahren zeigte die ältere Gruppe längere Transkripte, die im Vergleich zu kürzeren weniger wahrscheinlich „gefaltet“ oder funktionell aktiv wurden.
„Das Ergebnis für Menschen ist sehr stark, weil wir mehr Proben für Menschen haben als für andere Tiere“, sagt Amaral.
„Es war auch interessant, weil alle von uns untersuchten Mäuse genetisch identisch sind, das gleiche Geschlecht haben und unter den gleichen Laborbedingungen aufgewachsen sind, aber die Menschen alle unterschiedlich sind. Sie starben alle an unterschiedlichen Ursachen und in unterschiedlichem Alter. Wir haben Proben von Männern analysiert und Frauen getrennt und fanden das gleiche Muster.”
Noch nicht zufrieden mit ihren Ergebnissen untersuchten die Forscher von Northwestern als nächstes die Wirkung mehrerer Anti-Aging-Interventionen auf die Länge von Transkriptomen. Die Mehrheit der Interventionen begünstigte trotz ihrer unterschiedlichen Auswirkungen auf den Körper lange Transkripte.
Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass das Altern nicht auf einen einzigen Ursprung des Transkriptom-Ungleichgewichts reduziert werden kann.
Stattdessen argumentieren sie, dass „mehrere Umwelt- und innere Bedingungen“ wahrscheinlich dazu führen, dass kurze Gene im Körper aktiver werden.
„Angespornt durch unsere Erkenntnisse zu Anti-Aging-Interventionen glauben wir, dass das Verständnis der Richtung der Kausalität zwischen anderen altersabhängigen zellulären und transkriptomischen Veränderungen und längenassoziiertem Transkriptom-Ungleichgewicht neue Forschungsrichtungen für Anti-Aging-Interventionen eröffnen könnte“, schlussfolgern die Autoren.
Die Studie wurde veröffentlicht in Altern in der Natur.