Von den drei Bowlin-Schwestern war Margaret, die mittlere, die erste, die Anzeichen zeigte. Schon als Kleinkind hatte sie Anfälle. Dann hatte die Älteste, Bettina, einen kurzen und mysteriösen Schwächeanfall in ihrer rechten Hand. Als Erwachsene hatte sie 1986 eine zweiwöchige Migräne, die so schlimm wurde, dass sie kein Essen im Mund oder Geld in der rechten Hand halten konnte. Der Jüngsten, Susan, ging es gut, aber ihre Eltern nahmen sie 1989, als sie 19 war, trotzdem zu einer Untersuchung mit. Diese Fehlbildungen im Gehirn können stumm sein. Sie können aber auch auslaufen oder, schlimmer noch, ohne Vorwarnung platzen und Krampfanfälle, Migräne und schlaganfallähnliche Symptome verursachen, die Bettina und Margaret erlebten. Wenn die Blutung im Gehirn stark genug wird, kann sie tödlich sein.
Damals konnten die Ärzte den Bowlins nicht genau sagen, was los war, nur dass sie vermuteten, dass es in der Familie lag. Der Vater der Mädchen, Jerry Bowlin, hatte die gleichen Missbildungen in seinem Gehirn (obwohl er keine Symptome hatte) und er wusste von einem Onkel mit Epilepsie. Um die Leiden seiner Töchter zu verstehen, begann er, einen Stammbaum zu erstellen. Jerry erkundigte sich bei seiner Familie und nahm später über Facebook wieder Kontakt zu längst verloren geglaubten Cousins auf, und er hörte immer mehr Geschichten über Anfälle und schlaganfallähnliche Krankheiten. Aber selbst als sich der Stammbaum füllte, blieb die genaue Ursache dieser Missbildungen schwer fassbar.
Dann, im Jahr 2004, bekam Bettina mehrmals täglich Anfälle. Ihr Gesicht wurde taub und sie konnte nicht sprechen. Ein Scan zeigte eine Fehlbildung in ihrem Gehirn und eine in ihrem Rückenmark, die in zwei Operationen sofort entfernt werden mussten. Etwa zur gleichen Zeit begann auch Susan ein Kribbeln in ihrer Wange zu spüren. Im Laufe eines Tages wurde es immer schlimmer, bis sie anfing zu lallen. Sie konnte nicht lesen. Sie konnte keinen Bleistift halten. Sie wurde ins Krankenhaus gebracht, wo die Ärzte schließlich eine massive Blutung in ihrem Gehirn feststellten; eine ihrer Missbildungen war geplatzt. „Einmal hatten wir eine Tochter auf der Intensivstation in New Orleans und eine Tochter auf der Intensivstation in Biloxi“, erzählte mir ihre Mutter, Charlene Bowlin. Beide erholten sich, aber Susan hat eine dauerhafte Taubheit auf ihrer rechten Seite und Bettina leidet immer noch unter Nervenschmerzen und kann sich auf ihrer rechten Seite weder heiß noch kalt fühlen.
Die Familie fand in dieser schrecklichen Zeit einen Silberstreif am Horizont. Durch eine Patientenvertretung namens Angioma Alliance erfuhr Bettina, dass sie Gewebe aus ihrer zweiten Operation an ein Labor spenden konnte, das die Genetik ungewöhnlicher Blutgefäße im Gehirn untersucht, die offiziell als zerebrale kavernöse Missbildungen oder CCMs bekannt sind. (Ein Angiom ist ein anderer Begriff für Gefäßanomalien; CCMs sind eine Art Angiom.) Ihre Gewebespende führte zu einem großen Durchbruch beim Verständnis der Gehirnmissbildungen ihrer Familie, deren Ursache dann bis in die 1760er Jahre zurückverfolgt werden konnte.
Bettinas Gewebe landete im Labor von Douglas Marchuk, einem Duke-Genetiker, der CCM-Mutationen untersucht hat, die in Familien vorkommen, darunter eine bei aschkenasischen Juden und eine andere bei Hispanics in New Mexico, die auf Nachkommen spanischer Kolonisten des 16. Jahrhunderts zurückgeführt werden können. Diese Mutationen treten normalerweise in einem von drei individuell benannten Genen auf CCM1, CCM2, und CCM3. Jeder von ihnen kann die Wände bestimmter Blutgefäße ungewöhnlich schwach machen. Im Gehirn können diese geschwächten Blutgefäße zu maulbeerförmigen Missbildungen voller Blut heranwachsen. CCMs sind selten, aber sie bilden sich manchmal bei Menschen ohne Familienanamnese; Patienten mit einer vererbten CCM-Mutation können jedoch mehrere Fehlbildungen gleichzeitig haben. Jedes einzelne CCM kann schweigen, aber wenn so viele vorhanden sind, erhöht sich die Wahrscheinlichkeit, dass mindestens eines ausläuft oder platzt. Und sie neigen dazu, damit zu beginnen, wenn Menschen zwischen 20 und 50 Jahre alt sind.
Die Fehlbildung der Familie Bowlin kann tatsächlich durch eine Mutation erklärt werden – eine neu entdeckte. Ihre ist eine Deletion im Gen CCM2, und diese Mutation ist dominant, was bedeutet, dass sie keine Generationen überspringt und eine Wahrscheinlichkeit von 50 Prozent hat, weitergegeben zu werden. Marchuks Labor fand es jedoch nicht nur in Bettinas gespendetem Gewebe; Die Wissenschaftler fanden sie 2007 auch bei sieben anderen, nicht verwandten Patienten gleichzeitig. Wie seltsam, erinnert sich Marchuk, dachte er, achtmal hintereinander die identische Deletion zu sehen. Aber, sagt er, „wir konnten kein gemeinsames ethnisches Erbe erkennen, und diese acht Familien konnten wir in keiner Weise selbst miteinander verbinden.“ Die Deletion tritt zufällig an einem natürlichen Rekombinations-Hotspot auf – wo DNA geschnitten und wieder zusammengefügt wird –, also dachte er, dass es in diesen Familien einfach unabhängig voneinander passiert sein könnte.
Dann wurden die Dinge seltsamer. Weitere Familien mit genau derselben Deletion tauchten auf, nachdem die Angioma Alliance ein Gentestprogramm für Menschen mit Verdacht auf CCM-Mutationen gestartet hatte. Allein im ersten Jahr ging es einem Viertel der getesteten Teilnehmer genauso CCM2 Streichung. Die betroffenen Familien lebten mit Ausnahme des Nordostens in den gesamten USA, konzentrierten sich jedoch auf den Süden und den Mittleren Westen. (Die Bowlins stammen aus Mississippi.) „Ungefähr zwei Jahre später könnte ich sagen, dass ich, wenn Sie in Oklahoma leben und ich bin dabei, Sie zu testen, ziemlich genau vorhersagen kann, welche Mutation Sie haben werden. Oder wenn Sie in Mississippi, Alabama, Louisiana leben – dasselbe“, sagt Connie Lee, Präsidentin der Angioma Alliance. Die Verteilung war eindeutig nicht zufällig, was darauf hindeutet, dass die Löschung nicht zufällig auftauchte. Wahrscheinlich waren die Familien verwandt. Sie wussten nur noch nicht wie.
Auf der Suche nach einer Verbindung gründeten die Familien und Lee eine Facebook-Gruppe, um Geschichten und Namen auszutauschen. Sie durchsuchten Volkszählungen, Geburten, Heiraten, Todesfälle und andere öffentliche Aufzeichnungen. Sie machten AncestryDNA-Tests. Ein professioneller Ahnenforscher kam sogar an Bord und suchte persönlich in der Family History Library in Salt Lake City nach Aufzeichnungen. Ende 2018 kam eine neue Familie hinzu, deren Abstammung es der Gruppe ermöglichte, zwei Stammbäume zu verknüpfen. Das war ein entscheidender Hinweis.
In den nächsten Monaten gelang es den Familien, ihre seltene Mutation 250 Jahre bis zu einem einzigen Paar aus North Carolina zurückzuverfolgen, das in den 1760er Jahren geboren wurde: Matthew Malachi Rushing und Sarah Mae Harrell. Natürlich konnten die Gruppenmitglieder die DNA des längst verstorbenen Paares nicht direkt testen, aber sie konnten aus dem Vererbungsmuster bei lebenden Nachkommen schließen. Bettina, Margaret und Susan sind die Ur-Ur-Ur-Ur-Enkel des Paares. Ihre Migräne, ihre Krampfanfälle, ihr Kribbeln und ihre Schwäche in den Gliedern – all das geht auf die DNA dieses einen Paares im kolonialen Amerika zurück.
Damit haben die Duke-Forscher nun 27 Familien untersucht CCM2 Streichung. Immer wenn Carol Gallione, eine Forscherin in Marchuks Labor, die CCM2 Gen eines Patienten aus einer dieser Familien fand sie dieselbe Sequenz. „Sie waren alle austauschbar“, sagt sie, was man erwarten würde, wenn sie alle vom selben Vorfahren stammen. Ein kürzlich veröffentlichter Preprint, der noch nicht von Experten begutachtet wurde, beschreibt, wie Wissenschaftler und Patienten gemeinsam die Geschichte dieser Mutation nachverfolgt haben.
Der genaue Ursprung der Mutation geht wahrscheinlich weiter zurück als Rushing oder Harrell, da heute nicht alle Familien mit der CCM2 Löschung stammen direkt von dem Paar ab. Einige haben auch gemeinsame Vorfahren im Virginia des 17. Jahrhunderts gefunden. Aber die Mutation kann nicht viel weiter zurückgegangen sein, denn sie scheint ihren Ursprung in Amerika zu haben. Genetiker in Großbritannien, Europa und Brasilien haben nach der Deletion gesucht, sie aber nicht gefunden. „Es sieht auf jeden Fall so aus, als wäre es amerikanisch spezifisch“, sagt Jonathan Berg, ein Genetiker an der University of Dundee in Schottland, der nicht an dieser Studie beteiligt war, aber in der Vergangenheit mit Marchuk zusammengearbeitet hat. Als sich die Mutation in den USA ausbreitete, folgte sie den Migrationen, die die größere amerikanische Geschichte prägten. Es begann an der Ostküste, bevor es sich nach Süden bis zur Golfküste und nach Westen nach Oklahoma und dann nach Kalifornien ausbreitete. Die Familien sahen in der Ausbreitung der Mutation den Abdruck alter Familiengeschichten, die über die Jahre weitergegeben wurden. „Ja, das war, als die Landzuteilungen in Mississippi stattfanden“, erinnert sich Lee, die Familien sagen zu hören. „Und ja, mein Vater war einer der Leute, die verfolgten, wo die Holzernte stattfand … entlang der Küste des Golfs hin und her.“ Die Geschichte des Gens ist die Geschichte der Familien ist Amerikas Geschichte.
Die Evolution hat das nicht selektiert CCM2 Löschung im Laufe der Jahre, da sich ihre Folgen meist erst im Erwachsenenalter manifestieren, wenn die Patienten bereits Kinder bekommen haben. Die Mutation besteht also seit Jahrhunderten. Einige der Familienmitglieder mit der CCM2 Deletion waren so entfernt verwandt, sagt Marchuk, dass sie über die Mutation hinaus nur wenig DNA gemeinsam hatten. Dieser DNA-Splitter verband sie alle, seine Konsequenzen lauerten in ihren Gehirnen.
Als Bettina 2004 erfuhr, dass sie eine Gehirnoperation benötigte, saß sie in ihrem Auto und betete für irgendeinen Zweck. Die anschließende Forschung aus dem Gewebe, das sie nach dieser Operation gespendet hat, war genau das, sagt sie: „Die Antwort auf meine Gebete.“ Mit Gentests können Patienten herausfinden, ob sie für diese Hirnfehlbildungen gefährdet sind, und sie überwachen lassen. Mehrere Medikamente befinden sich derzeit in klinischen Studien zur Kontrolle der Erkrankung.
Aber auch Geheimnisse über diese Mutationen bleiben bestehen. Eine CCM-Mutation garantiert nicht zwangsläufig lebenslange Hirnblutungen. Verschiedene Familien könnten dieselbe Mutation geerbt haben, „doch wir sehen auffällige Unterschiede“, sagt Helen Kim, die Direktorin des UC San Francisco Center for Cerebrovascular Research, die die in New Mexico vorherrschende CCM-Mutation untersucht. (Kim war nicht an Marchuks Studie beteiligt, aber sie ist Mitglied des wissenschaftlichen Beirats der Angioma Alliance.) Gene reichen möglicherweise nicht aus; Auch Umweltfaktoren könnten eine Rolle spielen.
Dieses Muster ist sogar in der Familie Bowlin klar. Jerry, der Vater, ist jetzt 82 Jahre alt. Ein kürzlich durchgeführtes MRT für ein unabhängiges Problem ergab Fehlbildungen in seinem Gehirn. Aber, sagt er, „meines Wissens hatte ich noch nie ein einziges Symptom.“ Natürlich hatte er Kopfschmerzen, wie jeder andere, aber nichts im Vergleich zu Migräne, Krampfanfällen oder Gehirnblutungen, die seine Töchter erlebten. Die Geschichte dazu CCM2 delete ist eine Geschichte über die Macht der Gene, aber auch über ihre Grenzen.