Vor zwei Jahren hatte fast niemand auf der Erde jemals von mRNA-Impfstoffen gehört. Dies aus dem sehr guten Grund, dass kein Land jemals einen solchen genehmigt hatte. Als wissenschaftliches Experiment war synthetische mRNA über 40 Jahre alt. Als Produkt musste es noch geboren werden.
Letztes Jahr hat die mRNA-Technologie die beiden schnellsten Impfstoffentwicklungen der Geschichte vorangetrieben. Moderna hat sein COVID-Impfstoff-Rezept bekanntermaßen in etwa 48 Stunden zubereitet. Und dann gibt es BioNTech, ein deutsches Biotech-Unternehmen, das ursprünglich mit Pfizer zusammengearbeitet hat, um Grippetherapien zu entwickeln, aber schnell eine eigene Impfung gegen die neue Krankheit entwickelt hat. Innerhalb von 24 Stunden nach der genetischen Sequenzierung des Coronavirus hatte BioNTech acht potenzielle Impfstoffkandidaten gebaut. Das Unternehmen testete schließlich mehr als 20. Eine davon wurde inzwischen weltweit mehr als 1 Milliarde Mal verabreicht – davon allein in den USA mehr als 200 Millionen Dosen.
Messenger-Ribonukleinsäure – oder mRNA – ist ein winziges Molekül, das unsere Zellen anweist, Proteine herzustellen, die uns am Leben erhalten. Die synthetische mRNA-Technologie, die die COVID-19-Impfstoffe von Moderna und Pfizer-BioNTech antreibt, sendet spezielle Anweisungen an unsere Zellen, um bestimmte Proteine herzustellen: in diesem Fall das Spike-Protein, das das Coronavirus umgibt. Unser Immunsystem trainiert sich selbst gegen diese harmlosen Spike-Proteine, damit unser Körper später, wenn wir mit dem echten Coronavirus konfrontiert werden, darauf vorbereitet ist, es zu zerstören. Die Gründer von BioNTech, das Ehepaar Uğur Şahin und Özlem Türeci, vergleichen dies mit der Darstellung eines Gesucht Plakat eines Gesetzlosen an unser Immunsystem, damit er schnell eliminiert werden kann, wenn er sein Gesicht zeigt.
Die Tatsache, dass die mRNA-Technologie vor der Coronavirus-Pandemie noch nie eine zugelassene Therapie geliefert hatte, könnte uns eines von zwei Dingen sagen. Vielleicht ist synthetische mRNA wie ein wundersamer Schlüssel, den die Menschheit bei dieser Pandemie aus unseren Taschen gezogen hat, aber sie war so perfekt für das Coronavirus geformt, dass wir nicht erwarten sollten, dass sie in absehbarer Zeit andere wissenschaftliche Geheimnisse aufdeckt.
Oder vielleicht steht mRNA nur im ersten Kapitel einer außergewöhnlicheren Geschichte. In diesem Monat gab BioNTech bekannt, dass es Phase-2-Studien mit personalisierten Krebsimpfstoffen für Patienten mit Dickdarmkrebs eingeleitet hat. Es arbeitet an anderen personalisierten Krebsimpfstoffen und erforscht mögliche Therapien für Malaria mit einer Version der mRNA-Technologie, die 2020 ihren Durchbruch hatte.
Letzte Woche habe ich mit Şahin und Türeci über die Geschichte ihres COVID-Impfstoffs und das Versprechen von mRNA gesprochen. Unser Gespräch ließ mich optimistisch in die Zukunft der Biotechnologie blicken, gedemütigt von der außergewöhnlichen Herausforderung, neuartige Technologien zur Eliminierung komplexer Krankheiten zu beschaffen, und zutiefst glücklich, dass die mRNA-Technologie im perfekten Moment der Pandemie auftauchte. Dieses Gespräch wurde aus Gründen der Länge und Klarheit bearbeitet.
Derek Thompson: BioNTech wurde 2008 gegründet, um sich auf Krebstherapien zu konzentrieren. Wie sind Sie zur mRNA-Technologie gekommen?
Uğur ahin: Anfang der 90er Jahre waren wir beide Krebsmediziner, die tagsüber Krebspatienten parallel betreuten und abends im Labor arbeiteten. Wir konnten damals nur Chemotherapie und Bestrahlung anbieten und mussten unseren Patienten sehr oft sagen, dass es keine weiteren Behandlungsmöglichkeiten mehr gab. Aber im Labor sahen wir das Versprechen neuer immunologischer Behandlungen. Es gab eine deutliche Lücke zwischen dem, was wir den Patienten einerseits und der aufstrebenden Wissenschaft andererseits bieten konnten. Diese Lücke wollten wir schließen.
Özlem Türeci: In den späten 1990er Jahren interessierten wir uns für mRNA und ihr Potenzial für die Impfung. Sie könnten unserem Immunsystem im Wesentlichen den Bauplan eines gesuchten Feindes präsentieren, in diesem Fall den Krebs und seine spezifischen Moleküle. Dann könnten Sie Anweisungen geben, um darauf zu reagieren gesucht Poster und vernichte den Feind.
Wir dachten, dass mRNA ein riesiges Potenzial hat, aber auch viele Fehler. In den späten 1990er Jahren war seine Wirksamkeit sehr gering. Es gab nur sehr geringe Auswirkungen auf das Immunsystem. Das war also 30 Jahre lang unser Forschungsschwerpunkt. Der heutige COVID-19-Impfstoff verwendet nur 30 Mikrogramm mRNA. Das ist eine winzige Menge an mRNA, um das Immunsystem des gesamten Körpers zu aktivieren. Es ist fast magisch, aus einer so kleinen Menge mRNA Milliarden von Immunzellen zu erzeugen.
Thompson: Was haben Sie an der mRNA-Technologie so besonders gelernt?
Türeci: Durch jahrelange Forschung haben wir gelernt, dass wir Infektionskrankheiten mit mRNA behandeln können, indem wir unser Immunsystem als gesucht Poster eines Feindes – wie das Spike-Protein des Coronavirus – und das Immunsystem anweisen, diesen Gesetzlosen zur Zerstörung anzugreifen. Wir haben auch gelernt, dass neben dem Zeigen der gesucht poster, wir können auch die Nachricht ändern, die wir an den Hauptteil senden. Es ist möglich, dass wir Autoimmunkrankheiten mit mRNA behandeln können, indem wir eine Nachricht senden, die unseren Zellen sagt, dass sie es tun sollen nichts wenn sie ein bestimmtes Protein sehen.
Thompson: Moderna hat eine sehr berühmte Ursprungsgeschichte für seinen COVID-19-Impfstoff, nämlich dass das Impfstoffrezept in 48 Stunden fertiggestellt wurde. Haben Sie Ihren Impfstoff auch in 48 Stunden entwickelt?
ahin: Tatsächlich haben wir es in weniger als 48 Stunden geschafft! In 24 Stunden haben wir die genetische Sequenz der ersten acht Impfstoffkandidaten generiert.
Thompson: Warum acht verschiedene Impfstoffe herstellen?
ahin: Als wir mit dem Projekt begannen, war dies ein neues Virus ohne einen nachgewiesenen Impfstoff. Es war also nicht klar, welches Molekül das beste Ziel war. Von Anfang an setzte Moderna auf das volle Spike-Protein. Aber zu dieser Zeit war es uns nicht klar, dass es das Beste war, auf das Spike-Protein zu zielen. Also haben wir einen Impfstoff gegen den Spike und andere Impfstoffe gegen andere Teile des Virus entwickelt.
Wir haben schließlich etwa 20 Impfstoffkandidaten an Mäusen getestet. Wir injizierten Tieren und variierten die Dosis, um zu verstehen, welche Impfstoffe bei den Mäusen die stärkste Antikörper- und T-Zell-Antwort und Protein-Antigen-Produktion lieferten. Dann brachten wir die vier erfolgreichsten Kandidaten zu Phase-1-Studien. Diese Phase-1-Studien zeigten uns den einzigen Impfstoff, der am besten funktionierte. Dies ist der letzte Impfstoff, der in Phase-3-Studien eine Wirksamkeit von mehr als 90 Prozent zeigte und von der FDA zugelassen wurde.
Thompson: Der Erfolg der mRNA war natürlich eine wunderbare Überraschung. Aber ich denke, es wird unterschätzt, wie überraschend es wirklich war. Es überrascht mich doppelt, dass diese Technologie nicht nur funktioniert hat, sondern dass sie all diese Geschwindigkeitsrekorde für die Impfstoffentwicklung mit außergewöhnlicher Wirksamkeit gebrochen hat. Dass die mRNA-Technologie für diese Pandemie so gut geeignet war, scheint ganz wunderbar bis fast wie ein Wunder zu sein. Wie erklären Sie, warum diese Technologie bei diesem Feind so gut funktioniert hat?
ahin: So eine Frage hat uns noch nie jemand gestellt. Ich denke, es kann die Mutter aller Fragen sein. Vor Corona gab es Ebola, und eine andere Impfstofftechnologie, die auf viralen Vektoren basiert, war ausreichend. [Editor’s note: Viral-vector vaccines, such as the Johnson & Johnson shot, use a harmless version of an unrelated virus to deliver information that teaches cells to produce an antigen, such as the spike protein, that the immune system learns to neutralize.] Ebola war eine niedrig hängende Frucht für die Virus-Vektor-Impfstoff-Technologie.
Das Coronavirus ist ein ganz anderes Virus. Es hat diese Spike-Proteine, die sehr stark an die Rezeptoren binden [of our cells]. Es stellte sich heraus, dass mRNA-Impfstoffe besonders gut geeignet waren, um die Reaktion des Immunsystems zu verstärken. Vielleicht war das Coronavirus also eine niedriger hängende Frucht für die mRNA-Technologie.
Thompson: Aus diesem Grund ist es so wichtig, verschiedene Arten von Impfstofftechnologien zu finanzieren. Unterschiedliche Werkzeuge funktionieren für unterschiedliche Probleme, und es gibt keine Garantie, dass mRNA das perfekte Werkzeug für die nächste Epidemie ist.
Ich möchte Sie nach den anderen mRNA-Impfstoffen fragen, an denen Sie arbeiten. Beginnen wir mit Malaria. In diesem Jahr patentierten Yale-Forscher eine RNA-basierte Technologie zur Impfung gegen Malaria. Reuters berichtete, dass Sie planen, bis Ende nächsten Jahres mit klinischen Studien für einen Malaria-Impfstoff zu beginnen. Warum ist mRNA Ihrer Meinung nach ein guter Kandidat für Malaria?
ahin: Malaria ist ein Gebiet, auf dem Wissenschaftler seit Jahrzehnten arbeiten. Dies ist ein Krankheitserreger mit vielen Fluchtmechanismen, die anderen Impfstofftechnologien entgangen sind. Unsere Strategie besteht darin, neue molekulare Ziele zu identifizieren, die andere Wissenschaftler übersehen haben. Wir testen derzeit mehr als 40 Malaria-Impfstoffkandidaten in präklinischen Umgebungen. Wir glauben, dass mRNA-Impfstoffe bei richtiger Entwicklung viele Möglichkeiten zur Vorbeugung von Infektionen und Krankheiten bieten könnten.
Thompson: Ich habe auch gelesen, dass Sie kürzlich Ihrem ersten Patienten in einer 200-Personen-Studie mit einem neuen Krebsimpfstoff eine Dosis verabreicht haben. Wie wirken Ihre Krebsimpfstoffe?
Türeci: Wir haben zwei Arten von mRNA-Impfstoffen gegen Krebs. Erstens haben wir unsere handelsüblichen Impfstoffe, bei denen wir molekulare Merkmale von Tumoren identifiziert haben, die von vielen Patienten geteilt werden. Dies sind Moleküle, die in Krebszellen weit verbreitet sind, aber nicht in normalen Zellen. Indem Sie auf diese Moleküle abzielen, können Sie den Krebs bekämpfen, ohne dass gesunde Zellen kollateral geschädigt werden. Zweitens haben wir hochgradig personalisierte Impfstoffe. Wir identifizieren Krebsmutationen, die für jeden Patienten einzigartig sind. Jeder Krebspatient hat seine eigenen Mutationen, wie einen Fingerabdruck. Wir biopsieren den Tumor, sequenzieren ihn und entwickeln für jeden Patienten einen einzigartigen, individualisierten Impfstoff.
Für beide Therapieformen haben wir in frühen klinischen Studien gezeigt, dass sie sicher sind und die Tumoren schrumpfen. Wir haben unsere Impfstoffentwicklung in Phase-2-Studien für Melanom und Kopf-Hals-Krebs verlagert. Außerdem haben wir mit der Behandlung individualisierter Impfstoffe gegen Darmkrebs mit hohem Risiko begonnen.
Thompson: Sie arbeiten also an zwei Arten von Krebsimpfstoffen. Sind sie für verschiedene Krebsarten gedacht?
ahin: Für personalisierte Impfstoffe sind wir der Meinung, dass es am besten ist, sich auf die Phase nach der Operation zu konzentrieren. Nach einer Operation zur Entfernung eines Tumors sind etwa 60 Prozent der Patienten geheilt. Aber 30 bis 40 Prozent sehen ein Nachwachsen dieses Tumors. Bestimmte Krebsarten, wie Lungen- und Leberkrebs, sind nach einer Operation besonders wahrscheinlich rückfällig. mRNA-Impfstoffe könnten perfekt geeignet sein, um dieses Wiederauftreten zu blockieren, indem sie spezifisch auf die Moleküle abzielen, die mit dem Nachwachsen und der Metastasierung verbunden sind.
Thompson: Angesichts der Tatsache, dass die Entwicklung von Impfstoffen in der Vergangenheit Jahre gedauert hat, wie schnell kann man dann vernünftigerweise einen individualisierten Krebsimpfstoff herstellen?
Türeci: Die mRNA-Technologie ist schnell genug, um diese Bearbeitungszeit wirklich zu beschleunigen. Von der Tumorbiopsie bis zur Entbindung schaffen wir dies in vier bis sechs Wochen. Jede Produktion eines individualisierten Impfstoffs ist ein Wettlauf gegen den Tumor des Patienten.
Thompson: Wie vielversprechend sind die bisherigen Daten?
ahin: Wir haben Hunderte von Patienten weltweit, und die Daten der ersten Studien sind überzeugend. Aus diesem Grund sind wir zu Phase-2-Studien übergegangen. Aber es ist wichtig zu sagen, dass wir in Phase 2 beweisen müssen, dass unsere Therapie den Behandlungsstandard übertrifft, den der Patient sonst erhalten würde. Es wäre nur wissenschaftlich fundiert, die Impfstoffe nach diesem direkten Vergleich zu beurteilen. Wir glauben, dass wir in den nächsten fünf Jahren große Fortschritte machen können, aber es hängt wirklich davon ab, was uns diese Phase-2-Studien zeigen.