Zusammenfassung: Forscher stellen eine molekulardynamische Simulation der synaptischen Vesikelfusion aus allen Atomen vor.
Quelle: Texas Advanced Computing Center
Denken wir eine Sekunde über das Denken nach – insbesondere über die Physik der Neuronen im Gehirn.
Dieses Thema war das lebenslange Interesse von Jose Rizo-Rey, Professor für Biophysik am University of Texas Southwestern Medical Center.
Unser Gehirn hat Milliarden von Nervenzellen oder Neuronen, und jedes Neuron hat Tausende von Verbindungen zu anderen Neuronen. Die kalibrierten Interaktionen dieser Neuronen machen Gedanken aus, ob die explizite Art – eine entfernte Erinnerung, die an die Oberfläche kommt – oder die als selbstverständlich angesehene Art – unser peripheres Bewusstsein unserer Umgebung, während wir uns durch die Welt bewegen.
„Das Gehirn ist ein erstaunliches Kommunikationsnetzwerk“, sagte Rizo-Rey. „Wenn eine Zelle durch elektrische Signale angeregt wird, kommt es zu einer sehr schnellen synaptischen Vesikelfusion. Die Neurotransmitter kommen aus der Zelle und binden an Rezeptoren auf der synaptischen Seite. Das ist das Signal und dieser Prozess ist sehr schnell.“
Wie genau diese Signale so schnell auftreten können – weniger als 60 Mikrosekunden oder Millionstel Sekunden – ist Gegenstand intensiver Studien. Ebenso die Dysregulation dieses Prozesses in Neuronen, die eine Vielzahl von neurologischen Erkrankungen verursacht, von der Alzheimer- bis zur Parkinson-Krankheit.
Jahrzehntelange Forschung hat zu einem gründlichen Verständnis der wichtigsten Proteinakteure und der großen Schritte der Membranfusion für die synaptische Übertragung geführt. Bernard Katz erhielt 1970 den Nobelpreis für Medizin teilweise für den Nachweis, dass die chemische synaptische Übertragung aus einem mit Neurotransmittern gefüllten synaptischen Vesikel besteht, das an Nervenenden mit der Plasmamembran verschmilzt und seinen Inhalt in die gegenüberliegende postsynaptische Zelle freisetzt.
Und der langjährige Mitarbeiter von Rizo-Rey, Thomas Südhof, gewann 2013 den Nobelpreis für Medizin für seine Studien der Maschinerie, die die Freisetzung von Neurotransmittern vermittelt (viele mit Rizo-Rey als Co-Autor).
Aber Rizo-Rey sagt, sein Ziel sei es, die spezifische Physik des Aktivierungsprozesses des Denkens viel detaillierter zu verstehen. „Wenn ich das verstehen kann, wäre der Gewinn des Nobelpreises nur eine kleine Belohnung“, sagte er.
Kürzlich hat Rizo-Rey mit dem Frontera-Supercomputer im Texas Advanced Computing Center (TACC), einem der leistungsstärksten Systeme der Welt, diesen Prozess untersucht und ein Multi-Millionen-Atom-Modell der Proteine, der Membranen und der ihre Umgebung und setzen sie virtuell in Bewegung, um zu sehen, was passiert, ein Prozess, der als Molekulardynamik bekannt ist.
Einschreiben eLife Im Juni 2022 präsentierten Rizo-Rey und Mitarbeiter molekulardynamische Simulationen der synaptischen Vesikelfusion für alle Atome und gaben einen Einblick in den geprimten Zustand. Die Forschung zeigt ein System, in dem mehrere spezialisierte Proteine „federbelastet“ sind und nur auf die Lieferung von Kalziumionen warten, um die Fusion auszulösen.
„Es ist bereit zur Veröffentlichung, tut es aber nicht“, erklärte er. „Warum nicht? Es wartet auf das Kalziumsignal. Bei der Neurotransmission geht es um die Kontrolle der Fusion. Sie möchten das System fusionsbereit haben, also kann es sehr schnell passieren, wenn Kalzium eindringt, aber es fusioniert noch nicht.“
Die Studie stellt eine Rückkehr zu computergestützten Ansätzen für Rizo-Rey dar, der sich an die Verwendung des ursprünglichen Cray-Supercomputers an der University of Texas in Austin in den frühen 1990er Jahren erinnert. In den letzten drei Jahrzehnten nutzte er hauptsächlich experimentelle Methoden wie die Kernspinresonanzspektroskopie, um die Biophysik des Gehirns zu untersuchen.
„Supercomputer waren nicht leistungsfähig genug, um dieses Problem der Übertragung im Gehirn zu lösen. Also habe ich lange Zeit andere Methoden verwendet“, sagte er. „Aber mit Frontera kann ich 6 Millionen Atome modellieren und mir wirklich ein Bild davon machen, was mit diesem System vor sich geht.“
Rizo-Reys Simulationen decken nur die ersten paar Mikrosekunden des Fusionsprozesses ab, aber seine Hypothese ist, dass der Fusionsakt in dieser Zeit stattfinden sollte. „Wenn ich sehe, wie es anfängt, die Lipide beginnen sich zu vermischen, dann verlange ich 5 Millionen Stunden [the maximum time available] auf Frontera“, sagte er, um das Knacken der federbelasteten Proteine und den schrittweisen Prozess festzuhalten, durch den die Fusion und Übertragung erfolgt.
Rizo-Rey sagt, die schiere Menge an Berechnungen, die heute genutzt werden können, sei unglaublich. „Wir haben hier am Southwestern Medical Center der University of Texas ein Supercomputersystem. Ich kann bis zu 16 Knoten verwenden“, sagte er. „Was ich bei Frontera getan habe, hätte statt ein paar Monaten 10 Jahre gedauert.“
Investitionen in die Grundlagenforschung – und in die Computersysteme, die diese Art von Forschung unterstützen – sind von grundlegender Bedeutung für die Gesundheit und das Wohlergehen unserer Nation, sagt Rizo-Rey.
„Dieses Land war wegen der Grundlagenforschung sehr erfolgreich. Übersetzen ist wichtig, aber wenn Sie nicht über die Grundlagen der Wissenschaft verfügen, haben Sie nichts zu übersetzen.“
Siehe auch
Über diese Neuigkeiten aus der Computational Neuroscience-Forschung
Autor: Aaron Dubrow
Quelle: Texas Advanced Computing Center
Kontakt: Aaron Dubrow – Texas Advanced Computing Center
Bild: Das Bild wird Jose Rizo-Rey, UT Southwestern Medical Center, zugeschrieben
Ursprüngliche Forschung: Uneingeschränkter Zugang.
„Allatom-Molekulardynamik-Simulationen von Synaptotagmin-SNARE-Komplexin-Komplexen, die ein Vesikel und eine flache Lipiddoppelschicht überbrücken“ von Josep Rizo et al. eLife
Abstrakt
Molekulardynamik-Simulationen aller Atome von Synaptotagmin-SNARE-Komplexin-Komplexen, die ein Vesikel und eine flache Lipiddoppelschicht überbrücken
Synaptische Vesikel werden in einen Zustand versetzt, der für eine schnelle Freisetzung von Neurotransmittern bei Ca bereit ist2+-Bindung an Synaptotagmin-1. Dieser Zustand umfasst wahrscheinlich trans-SNARE-Komplexe zwischen den Vesikel- und Plasmamembranen, die an Synaptotagmin-1 und Complexine gebunden sind.
Die Natur dieses Zustands und die Schritte, die zur Membranfusion führen, sind jedoch unklar, teilweise aufgrund der Schwierigkeit, diesen dynamischen Prozess experimentell zu untersuchen.
Um diese Fragen zu beleuchten, führten wir molekulardynamische Simulationen aller Atome von Systemen durch, die trans-SNARE-Komplexe zwischen zwei flachen Doppelschichten oder einem Vesikel und einer flachen Doppelschicht mit oder ohne Fragmente von Synaptotagmin-1 und/oder Complexin-1 enthalten.
Unsere Ergebnisse müssen aufgrund der begrenzten Simulationszeiten und des Fehlens von Schlüsselkomponenten mit Vorsicht interpretiert werden, deuten jedoch auf mechanistische Merkmale hin, die die Freisetzung steuern und zur Visualisierung potenzieller Zustände des geprimten Synaptotagmin-1-SNARE-Komplexin-1-Komplexes beitragen können.
Die Simulationen deuten darauf hin, dass SNAREs allein die Bildung ausgedehnter Membran-Membran-Kontaktflächen induzieren, die langsam fusionieren können, und dass der geprimte Zustand makromolekulare Anordnungen von trans-SNARE-Komplexen enthält, die an Synaptotagmin-1 C gebunden sind2B-Domäne und Complexin-1 in einer federbelasteten Konfiguration, die eine vorzeitige Membranfusion und die Bildung erweiterter Grenzflächen verhindert, aber das System für eine schnelle Fusion auf Ca bereit hält2+ Zustrom.