Neue Forschungsergebnisse stellen den traditionellen Glauben über die Wirkungsweise von Mikrotubuli-Giften, einer Klasse von Krebsmedikamenten, in Frage. Anstatt die Teilung von Krebszellen zu stoppen, verändern diese Medikamente den Prozess und führen manchmal zum Absterben neuer Krebszellen. Die Ergebnisse geben Aufschluss darüber, warum bestimmte Versuche zur Arzneimittelentdeckung erfolglos waren, und legen nahe, dass der Schwerpunkt auf eine andere Störung des Zellteilungsprozesses gelegt werden muss.
Die Forschung deckt den wahrscheinlichen Grund auf, warum bestimmte Chemotherapien für viele Patienten wirksam sind. Wichtig ist auch, dass sie Aufschluss darüber geben, warum die Versuche, neue Chemotherapeutika zu entdecken, die ausschließlich auf der Unterbindung der Zellteilung basieren, so enttäuschend waren.
Jüngste Untersuchungen der University of Wisconsin-Madison deuten darauf hin, dass die Chemotherapie möglicherweise nicht ihr volles Potenzial entfaltet, was zum Teil darauf zurückzuführen ist, dass Forscher und Ärzte lange Zeit missverstanden haben, wie einige der häufigsten Krebsmedikamente tatsächlich Tumore abwehren.
Historisches Verständnis
Seit Jahrzehnten glauben Forscher, dass eine Klasse von Medikamenten, sogenannte Mikrotubuli-Gifte, Krebstumore behandeln, indem sie die Mitose, also die Zellteilung, stoppen. Nun hat ein Team von Wissenschaftlern der UW-Madison herausgefunden, dass Mikrotubuli-Gifte bei Patienten die Teilung von Krebszellen nicht wirklich stoppen. Stattdessen verändern diese Medikamente die Mitose – manchmal so weit, dass neue Krebszellen absterben und die Krankheit zurückgeht.
Krebs wächst und breitet sich aus, weil Krebszellen sich unbegrenzt teilen und vermehren, im Gegensatz zu normalen Zellen, die sich nur begrenzt oft in neue Zellen teilen können. Die Annahme, dass Mikrotubuli-Gifte die Teilung von Krebszellen stoppen, basiert auf Laborstudien, die genau das belegen.
Einzelheiten zur Studie
Die neue Studie wurde von Beth Weaver, Professorin in den Abteilungen Onkologie sowie Zell- und regenerative Biologie, in Zusammenarbeit mit Mark Burkard in den Abteilungen Onkologie und Medizin geleitet. In der Zeitschrift veröffentlicht PLOS-Biologie und teilweise unterstützt durch die Nationales Gesundheitsinstitut, erweitert die Studie frühere Erkenntnisse der Gruppe über ein spezifisches Mikrotubuli-Gift namens Paclitaxel. Paclitaxel wird manchmal unter dem Markennamen Taxol verschrieben und zur Behandlung häufiger bösartiger Erkrankungen, einschließlich solcher mit Ursprung in den Eierstöcken und der Lunge, eingesetzt.
Dieses Bild zeigt eine Krebszelle, die eine abnormale Mitose durchläuft und sich nach der Behandlung mit einem Mikrotubuli-Gift in drei statt in zwei neue Zellen teilt. Bildnachweis: Beth Weaver, University of Wisconsin–Madison
„Das war irgendwie überwältigend“, sagt Weaver über die vorherige Forschung. „Jahrzehntelang dachten wir alle, dass Paclitaxel bei Patiententumoren dadurch wirkt, dass es sie in der Mitose anhält. Das wurde mir als Doktorand beigebracht. Wir alle „wussten“ das. In Zellen in einer Schale haben Labore auf der ganzen Welt dies gezeigt. Das Problem war, dass wir es alle in höheren Konzentrationen verwendeten, als tatsächlich in den Tumor gelangten.“
Weaver und ihre Kollegen wollten wissen, ob andere Mikrotubuli-Gifte auf die gleiche Weise wie Paclitaxel wirken – nicht indem sie die Mitose stoppen, sondern indem sie sie durcheinander bringen.
Implikationen für die zukünftige Forschung
Die Frage hat erhebliche Auswirkungen auf Wissenschaftler, die nach neuen Krebsbehandlungen suchen. Das liegt daran, dass Bemühungen in der Arzneimittelforschung häufig von der Identifizierung, Reproduktion und Verbesserung der Mechanismen abhängen, von denen angenommen wird, dass sie für die therapeutische Wirkung einer Verbindung verantwortlich sind.
Obwohl Mikrotubuli-Gifte kein Allheilmittel sind, sind sie für viele Patienten wirksam, und Forscher haben lange versucht, andere Therapien zu entwickeln, die das nachahmen, was ihrer Meinung nach die Medikamente bewirken. Diese Bemühungen dauern an, obwohl frühere Versuche, neue Verbindungen zu identifizieren, die Krebs durch Stoppen der Zellteilung behandeln, in frustrierende Sackgassen geraten sind.
„Es gibt immer noch viele Wissenschaftler, die den mitotischen Stillstand als Mechanismus zur Abtötung von Tumoren untersuchen“, sagt Weaver. „Wir wollten wissen – ist das für die Patienten wichtig?“
Gemeinsam mit Burkard untersuchte das Team Tumorproben von Brustkrebspatientinnen, die am UW Carbone Cancer Center eine Standard-Anti-Mikrotubuli-Chemotherapie erhielten.
Sie maßen, wie viel der Medikamente in die Tumore gelangten, und untersuchten, wie die Tumorzellen darauf reagierten. Sie fanden heraus, dass sich die Zellen nach der Einwirkung des Medikaments zwar weiter teilten, dies jedoch auf abnormale Weise. Diese abnormale Teilung kann zum Absterben von Tumorzellen führen.
Normalerweise werden die Chromosomen einer Zelle dupliziert, bevor die beiden identischen Sätze in einem Prozess, der Chromosomensegregation genannt wird, zu entgegengesetzten Enden der Zellmitose wandern. Jeweils ein Chromosomensatz wird in zwei neue Zellen einsortiert.
Diese Migration erfolgt, weil die Chromosomen an eine Zellmaschine gebunden sind, die als Mitosespindel bekannt ist. Spindeln bestehen aus zellulären Bausteinen, den sogenannten Mikrotubuli. Normale Spindeln haben zwei Enden, sogenannte Spindelstangen.
Weaver und ihre Kollegen fanden heraus, dass Paclitaxel und andere Mikrotubuli-Gifte Anomalien verursachen, die dazu führen, dass Zellen während der Mitose drei, vier oder manchmal fünf Pole bilden, obwohl sie weiterhin nur eine Kopie der Chromosomen erstellen. Diese Pole ziehen dann die beiden vollständigen Chromosomensätze in mehr als zwei Richtungen an und bringen so das Genom durcheinander.
„Nach der Mitose gibt es also Tochterzellen, die genetisch nicht mehr identisch sind und Chromosomen verloren haben“, sagt Weaver. „Wir haben berechnet, dass eine Zelle mindestens 20 % ihrer Kapazität verliert DNA Inhalt, es wird sehr wahrscheinlich sterben.“
Diese Ergebnisse offenbaren den wahrscheinlichen Grund, warum Mikrotubuli-Gifte bei vielen Patienten wirksam sind. Wichtig ist, dass sie auch erklären, warum Versuche, neue Chemomedikamente zu finden, die ausschließlich auf dem Stoppen der Mitose basieren, so enttäuschend waren, sagt Weaver.
„Wir sind auf dem falschen Weg“, sagt sie. „Wir müssen unsere Bemühungen darauf konzentrieren, die Mitose zu vermasseln – die Chromosomentrennung zu verschlimmern.“
Referenz: „Verschiedene auf Mikrotubuli gerichtete Antikrebsmittel töten Zellen, indem sie eine Chromosomen-Missegregation auf multipolaren Spindeln induzieren“ von Amber S. Zhou, John B. Tucker, Christina M. Scribano, Andrew R. Lynch, Caleb L. Carlsen, Sophia T. Pop- Vicas, Srishrika M. Pattaswamy, Mark E. Burkard und Beth A. Weaver, 26. Oktober 2023, PLOS-Biologie.
DOI: 10.1371/journal.pbio.3002339
Die Studie wurde von den National Institutes of Health finanziert.