Neue Forschungen haben die antidepressive und Anti-Stress-Wirkung von KNT-127, einem starken Delta-Opioidrezeptor (DOP)-Agonisten, in einem Mausmodell nachgewiesen. Die Studie zeigte, dass KNT-127 Entzündungen und das Absterben neugeborener Neuronen im Hippocampus reduziert und möglicherweise eine wirksamere, schneller wirkende Behandlung von Depressionen mit weniger Nebenwirkungen als herkömmliche Antidepressiva darstellt.
Forscher haben eine potenzielle Depressionsbehandlung entwickelt, die sowohl stressabbauende als auch antidepressive Wirkungen mit minimalen Nebenwirkungen zeigt.
Weltweit kämpfen Millionen Menschen mit Depressionen, die auf psychischen Stress zurückzuführen sind. Allerdings weisen die meisten vorhandenen Antidepressiva Einschränkungen auf, wie z. B. eine langsame Wirkung, die Möglichkeit einer Resistenzentwicklung und schwerwiegende Nebenwirkungen, sodass wirksamere Behandlungsoptionen erforderlich sind.
Es wurde festgestellt, dass Delta-Opioidrezeptoren (DOPs) maßgeblich am Fortschreiten von Depressionen und damit verbundenen Störungen beteiligt sind. Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass DOP-Agonisten (Mittel, die an DOPs binden und die Wirkung der natürlich vorkommenden Substanz nachahmen) im Vergleich zu den meisten herkömmlichen Antidepressiva eine verbesserte Wirksamkeit und weniger Nebenwirkungen aufweisen. Jüngste Untersuchungen haben KNT-127 ins Rampenlicht gerückt, einen starken DOP-Agonisten, der eine signifikante antidepressive Wirksamkeit, einen schnellen Wirkungseintritt und minimale Nebenwirkungen aufweist. Der genaue Mechanismus seiner Funktionsweise ist jedoch noch nicht vollständig verstanden.
Zu diesem Zweck haben sich Prof. Akiyoshi Saitoh, Herr Toshinori Yoshioka, Jr. Associate Prof. Daisuke Yamada und Prof. Eri Segi-Nishida von der Tokyo University of Science zusammen mit Prof. Hiroshi Nagase von der University of Tsukuba festgelegt Ziel war es, die therapeutischen und präventiven Wirkungen von KNT-127 in einem Mausmodell mit Depressionen zu bewerten. Die Ergebnisse dieser Studie wurden kürzlich in der Fachzeitschrift veröffentlicht Neuropharmakologie.
Prof. Saitoh erklärt die Motivation hinter ihrer Studie: „Wir haben zuvor herausgefunden, dass Delta-Opioid-Rezeptor-(DOP)-Agonisten im Vergleich zu bestehenden Arzneimitteln schnell wirken und ein geringes Risiko für Nebenwirkungen aufweisen.“ Daher haben wir an ihrer klinischen Entwicklung als neue Behandlungsstrategie für Depressionen gearbeitet. In dieser Studie haben wir versucht, den Mechanismus der antidepressivumähnlichen Wirkung von KNT-127, einem selektiven DOP-Agonisten, in einem Mausmodell für Depressionen aufzuklären.“
Forscher aus Japan zeigen, dass ein DOP-Agonist, KNT-127, die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse, die Neurogenese des Hippocampus und die Neuroinflammation verändert, um therapeutische und prophylaktische Wirkungen zu erzielen. Bildnachweis: 202102 Frontalebene des Gehirn-Hippocampus“ von DataBase Center for Life Science (DBCLS)
Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse, die Neurogenese des Hippocampus und die Neuroinflammation gelten als Hauptfaktoren für die Prozesse, die zur Entstehung einer Depression führen. Daher war das Verständnis der Wirkung von KNT-127 auf die oben genannten Parameter von entscheidender Bedeutung für die Entschlüsselung des zugrunde liegenden Wirkprinzips.
Zu diesem Zweck entwickelten Prof. Saitoh und sein Team das Depressions-Mausmodell namens cVSDS-Mäuse (Chronic Vicarious Social Defeat Stress), indem sie fünf Wochen alte männliche Mäuse 10 Minuten pro Tag und wiederholt 10 Tage lang extremen psychischen Belastungen aussetzten. Anschließend wurde den Mäusen KNT-127 sowohl während (10 Tage) als auch nach (28 Tage später) der Stressphase verabreicht, um seine Wirksamkeit zu beurteilen.
Sie beobachteten, dass eine längere Verabreichung von KNT-127 während (Anti-Stress-Wirkung) und nach der Stressperiode (antidepressive Wirkung) die soziale Interaktion und den Serum-Corticosteron-Spiegel (ein Hormon, das bei Mäusen unter Stress ausgeschüttet wird) bei cVSDS-Mäusen deutlich verbesserte. Darüber hinaus unterdrückte die Verabreichung von KNT-127 während Stress den stressbedingten neuronalen Tod neugeborener Neugeborener im Hippocampus, anstatt die Neurogenese oder die Bildung neuer Neuronen zu steigern. Im Gegensatz dazu hatte KNT-127, wenn es nach Stress verabreicht wurde, überhaupt keinen Einfluss auf die Überlebensrate neugeborener Neuronen. Darüber hinaus hatte KNT-127 im Gegensatz zu herkömmlichen Antidepressiva auch unter stressfreien Bedingungen keinen Einfluss auf die Neurogenese.
Psychischer Stress erhöht die Anzahl der Mikroglia und aktivierten Mikroglia im Gehirn von cVSDS-Mäusen. Interessanterweise unterdrückte KNT-127 bei beiden Verabreichungsmodellen die Mikroglia-Aktivierung und reduzierte somit die Entzündung im Hippocampus.
Kurz gesagt: Während und nach der Belastung beugt KNT-127 neuronalen Entzündungen vor und reduziert den neuronalen Tod bei Neugeborenen, ohne die Neuronenbildung zu beeinträchtigen, um eine Anti-Stress- bzw. Antidepressivum-ähnliche Wirkung auszuüben. Für bessere Erkenntnisse über DOP-Agonisten und den Mechanismus, der ihrer antidepressiven Wirkung zugrunde liegt, sind jedoch weitere Untersuchungen erforderlich.
Die Anti-Stress-Wirkung von KNT-127 könnte den Patienten während der Behandlung zusätzliche Vorteile bieten. Prof. Saitoh führt aus: „Patienten mit Depressionen müssen sich oft mit Situationen auseinandersetzen, in denen sie stressige Umgebungen nicht vermeiden können, selbst während der Behandlung. Daher glauben wir, dass die zusätzliche Anti-Stress-Wirkung während der Behandlungsdauer eine wichtige klinische Bedeutung hat.“
Prof. Saitoh teilt abschließend seine Vision für die Zukunft mit: „Wir gehen davon aus, dass die erfolgreiche klinische Entwicklung von DOP-Agonisten die Optionen für die Behandlung von Depressionen in der Zukunft erheblich erweitern wird.“
Referenz: „KNT-127, ein selektiver Delta-Opioidrezeptor-Agonist, zeigt positive Wirkungen im Gyrus dentatus des Hippocampus eines chronischen stellvertretenden sozialen Niederlagenstress-Mausmodells“ von Toshinori Yoshioka, Daisuke Yamada, Eri Segi-Nishida, Hiroshi Nagase und Akiyoshi Saitoh, 30. März 2023, Neuropharmakologie.
DOI: 10.1016/j.neuropharm.2023.109511
Diese Arbeit wurde von Cyclic Innovation for Clinical Empowerment als Teil der Japan Agency for Medical Research and Development (AMED) unterstützt.