Zusammenfassung: Die Bildung von Plaques kann die Ansammlung kugelförmiger Schwellungen entlang von Axonen in der Nähe der Amyloid-Plaque-Ablagerungen verursachen. Die Schwellungen werden durch Lysosomen verursacht, die Zellabfälle verdauen. Wenn sich die Schwellung vergrößert, kann sie die Übertragung von Signalen von einem Bereich des Gehirns zum anderen blockieren.
Quelle: Jale
Die Bildung von Amyloid-Plaques im Gehirn ist ein Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit. Aber Medikamente, die darauf abzielen, die Ansammlungen dieser Plaques zu reduzieren, haben in klinischen Studien bisher bestenfalls gemischte Ergebnisse erbracht.
Yale-Forscher haben jedoch herausgefunden, dass Schwellungen, die durch ein Nebenprodukt dieser Plaques verursacht werden, die wahre Ursache für die schwächenden Symptome der Krankheit sein könnten, berichten sie am 30. November in der Zeitschrift Natur. Und sie identifizierten einen Biomarker, der Ärzten helfen könnte, Alzheimer besser zu diagnostizieren und ein Ziel für zukünftige Therapien zu bieten.
Ihren Erkenntnissen zufolge kann jede Bildung von Plaque eine Ansammlung kugelförmiger Schwellungen entlang Hunderter von Axonen – den dünnen Zelldrähten, die die Neuronen des Gehirns verbinden – in der Nähe von Amyloid-Plaque-Ablagerungen verursachen.
Die Schwellungen werden durch die allmähliche Ansammlung von Organellen in Zellen verursacht, die als Lysosomen bekannt sind und die dafür bekannt sind, Zellabfälle zu verdauen, fanden Forscher heraus. Wenn sich die Schwellungen vergrößern, sagen Forscher, können sie die Übertragung normaler elektrischer Signale von einer Gehirnregion zur anderen abschwächen.
Diese Anhäufung von Lysosomen, sagen die Forscher, verursacht eine Schwellung entlang der Axone, was wiederum die verheerenden Auswirkungen von Demenz auslöst.
„Wir haben eine potenzielle Signatur von Alzheimer identifiziert, die funktionelle Auswirkungen auf die Gehirnschaltkreise hat, wobei jedes Sphäroid das Potenzial hat, die Aktivität in Hunderten von neuronalen Axonen und Tausenden von miteinander verbundenen Neuronen zu stören“, sagte Dr. Jaime Grutzendler, Dr. Harry M. Zimmerman und Dr. Nicholas und Viola Spinelli Professor für Neurologie und Neurowissenschaften an der Yale School of Medicine und leitender Autor der Studie.
Darüber hinaus entdeckten die Forscher, dass ein Protein in Lysosomen namens PLD3 dazu führte, dass diese Organellen entlang der Axone wachsen und zusammenklumpen, was schließlich zum Anschwellen der Axone und zum Zusammenbruch der elektrischen Leitung führt.
Als sie PLD3 mithilfe einer Gentherapie aus Neuronen von Mäusen mit einem Alzheimer-ähnlichen Zustand entfernten, stellten sie fest, dass dies zu einer dramatischen Verringerung der axonalen Schwellung führte. Dies wiederum normalisierte die elektrische Leitung von Axonen und verbesserte die Funktion von Neuronen in den durch diese Axone verbundenen Gehirnregionen.
Die Forscher sagen, dass PLD3 als Marker bei der Diagnose des Risikos der Alzheimer-Krankheit verwendet werden kann und ein Ziel für zukünftige Therapien darstellt.
„Es könnte möglich sein, diesen Zusammenbruch der elektrischen Signale in Axonen zu eliminieren, indem man auf PLD3 oder andere Moleküle abzielt, die Lysosomen regulieren, unabhängig von der Anwesenheit von Plaques“, sagte Grutzendler.
Über diese Neuigkeiten aus der Alzheimer-Forschung
Autor: Bill Hathaway
Quelle: Jale
Kontakt: Bill Hathaway – Yale
Bild: Das Bild ist gemeinfrei
Ursprüngliche Forschung: Uneingeschränkter Zugang.
„PLD3 beeinflusst axonale Sphäroide und Netzwerkdefekte bei der Alzheimer-Krankheit“ von Peng Yuan et al. Naturkommunikation
Siehe auch
Abstrakt
PLD3 beeinflusst axonale Sphäroide und Netzwerkdefekte bei der Alzheimer-Krankheit
Die genauen Mechanismen, die zum kognitiven Rückgang bei der Alzheimer-Krankheit führen, sind unbekannt. Hier identifizieren wir Amyloid-Plaque-assoziierte axonale Sphäroide als prominente Mitwirkende an der Dysfunktion des neuronalen Netzwerks.
Mittels intravitaler Kalzium- und Spannungsbildgebung zeigen wir, dass ein Mausmodell der Alzheimer-Krankheit eine schwere Störung der langreichweitigen axonalen Konnektivität aufweist. Diese Störung wird durch Blockaden der Aktionspotentialleitung verursacht, da sich vergrößernde Sphäroide größenabhängig als elektrische Stromsenken wirken.
Das Sphäroidwachstum war mit einer altersabhängigen Anhäufung großer endolysosomaler Vesikel verbunden und mechanistisch verknüpft Pld3– ein potenziell mit der Alzheimer-Krankheit assoziiertes Risikogen, das für ein lysosomales Protein kodiert, das stark mit axonalen Sphäroiden angereichert ist.
Neuronale Überexpression von Pld3 führte zu einer Anhäufung endolysosomaler Vesikel und einer Sphäroidvergrößerung, was die axonalen Leitungsblockaden verschlimmerte. Im Gegensatz, Pld3 Deletion reduzierte die Größe der endolysosomalen Vesikel und Sphäroide, was zu einer verbesserten elektrischen Leitung und Funktion des neuralen Netzwerks führte.
Somit könnte eine gezielte Modulation der endolysosomalen Biogenese in Neuronen möglicherweise axonale Sphäroid-induzierte neuronale Schaltkreisanomalien bei der Alzheimer-Krankheit rückgängig machen, unabhängig von der Entfernung von Amyloid.