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Produziert von ElevenLabs und News Over Audio (NOA) unter Verwendung von KI-Erzählung.
Als Wissenschaftler zum ersten Mal die Medikamentenklasse entwickelten, zu der auch Ozempic gehört, erzählten sie eine nette Geschichte darüber, wie die Medikamente wirken würden: Der Darm schüttet ein Hormon namens GLP-1 aus, das signalisiert, dass man satt ist, also könnte ein Medikament, das GLP-1 nachahmt, ausreichen Genau das Gleiche: Menschen helfen, weniger zu essen und Gewicht zu verlieren.
Der Rest ist, wie man sagt, Geschichte. Die GLP-1-Revolution brachte Semaglutid hervor, aus dem Ozempic und Wegovy wurden, und Tirzepatid, aus dem Mounjaro und Zepbound wurden – Blockbuster-Medikamente, die das Gesicht der Adipositas-Medizin rasch verändern. Die Medikamente wirken wie beabsichtigt: als starke Appetitmodulatoren. Doch während sie zu großen Erfolgen wurden, ist die ursprüngliche Wissenschaft, die ihrer Entwicklung zugrunde lag, auseinandergefallen. Die Tatsache, dass sie funktionierten, war „Zufall“, sagte mir Randy Seeley, ein Adipositasforscher an der University of Michigan. (Seeley hat auch Unternehmen, die GLP-1-Medikamente herstellen, beraten und Forschungsgelder von ihnen erhalten.)
Jetzt beginnen Wissenschaftler zu verstehen, warum. In den letzten Jahren haben Studien gezeigt, dass GLP-1 aus dem Darm schnell abgebaut wird und kaum Auswirkungen auf unseren Appetit hat. Aber auch in vielen Teilen des Gehirns sind das Hormon und seine Rezeptoren natürlicherweise vorhanden. Diese Gehirnrezeptoren sind wahrscheinlich der Grund dafür, dass die GLP-1-Medikamente das Verlangen nach Essen zügeln können – aber anekdotischerweise auch andere Wünsche zügeln können. Bei den Medikamenten zur Gewichtsreduktion handelt es sich letztlich um Medikamente für das Gehirn.
Medikamente gegen Fettleibigkeit unterscheiden sich in einem wesentlichen Punkt von dem natürlichen Molekül, das sie nachahmen sollen: Sie wirken viel länger. Im Darm freigesetztes GLP-1 hat im Blutkreislauf eine Halbwertszeit von nur wenigen Minuten, während die Halbwertszeit von Semaglutid und Tirzepatid in Tagen gemessen wird. Das ist beabsichtigt. Beide Medikamente wurden speziell so entwickelt, dass sie dem Abbau widerstehen, sodass sie nur einmal pro Woche injiziert werden müssen. (Das allererste GLP-1-Medikament auf dem Markt, Exenatid, musste bei seiner Markteinführung im Jahr 2005 zweimal täglich injiziert werden – in diesem Bereich hat es große Fortschritte gegeben.) Die Medikamente werden auch in viel höheren Konzentrationen verabreicht als natürliches GLP -1 gelangt jemals in den Blutkreislauf; Seeley tendiert dazu, den Wert auf das Fünffache zu beziffern, aber selbst das könnte eine grobe Unterschätzung sein.
Durch die wahllose Überschwemmung des Körpers mit langlebigen Molekülen ermöglichen die Injektionen wahrscheinlich, dass künstlich hergestellte GLP-1-Medikamente in Teile des Körpers eindringen, in die das natürliche Darmhormon nicht eindringen kann – nämlich tief ins Gehirn. Es wurde gezeigt, dass GLP-1-Medikamente der ersten Generation, darunter Exenatid, die weitaus schwächer sind als die aktuellen Wirkstoffe, die Blut-Hirn-Schranke überwinden und Bereiche stimulieren, die für Appetit und Übelkeit wichtig sind. Was genau Ozempic und seine Nachfolger bewirken, ist noch unklar, aber sie sind so effektiv, dass viele Wissenschaftler denken, sie müssten direkt oder indirekt weit reichen.
All dies ist wichtig, weil das Gehirn, wie wir jetzt wissen, über ein eigenes GLP-1-System verfügt, das parallel zu den Vorgängen im Darm verläuft und weitgehend von diesen getrennt ist. Neuronen im Hinterhirn, die an der Schädelbasis sitzen, sezernieren ihr eigenes GLP-1, während im gesamten Gehirn Rezeptoren zu finden sind, die auf sie hören. In Tierversuchen unterdrückte das Ansprechen dieser Rezeptoren tatsächlich den Appetit.
Es hat lange gedauert, bis Wissenschaftler das Ausmaß von GLP-1 im Gehirn erkannten, sagte mir Karolina Skibicka, Neurowissenschaftlerin an der Penn State University. Als sie 2012 ihre erste Studie über die Auswirkungen eines GLP-1-Medikaments auf das Dopamin-Belohnungssystem veröffentlichte, musste sie zwei Jahre lang mit skeptischen Rezensenten hin und her gehen. Damals, sagte sie, „ galt die Idee als so wild.“ (Skibicka hat Forschungsgelder von der Novo Nordisk Foundation erhalten, die eine Mehrheitsbeteiligung an Novo Nordisk, dem Hersteller von Ozempic, hat, deren Zuschüsse jedoch kommerziell unabhängig sind.) Seitdem konnten Wissenschaftler in einer Reihe cleverer Experimente mit Nagetieren um zu zeigen, dass GLP-1-Medikamente wahrscheinlich auf das Gehirn wirken. Sie scheinen beispielsweise nicht zu wirken, um den Appetit bei Mäusen zu unterdrücken, deren GLP-1-Rezeptoren im Gehirn genetisch gelöscht wurden. Darüber hinaus geht die Wirkung von GLP-1 über die Nahrung hinaus: Nagetiere, denen die Medikamente verabreicht werden, trinken weniger Alkohol und konsumieren weniger Kokain. Anekdotisch haben auch Menschen, die GLP-1-Medikamente einnehmen, berichtet, dass sie spontan mit dem Trinken, Rauchen, Einkaufen und anderen Sucht- und Zwangsverhaltensweisen aufgehört haben.
Ein genaueres Verständnis der Wirkungsweise von GLP-1 im Gehirn könnte dazu beitragen, die aktuellen Injektionen zu verbessern. Übelkeit und Erbrechen gehören zu den häufigsten Nebenwirkungen und scheinen mit Appetitlosigkeit einherzugehen. Aber diese Symptome scheinen von unterschiedlichen Systemen im Gehirn gesteuert zu werden, sagte mir Scott Kanoski, ein Neurowissenschaftler an der University of Southern California. Tatsächlich konnten Wissenschaftler Gehirnbereiche bei Nagetieren finden, in denen GLP-1-Analoga den Appetit unterdrücken können, ohne Übelkeit zu verursachen, was auf die Möglichkeit hindeutet, Medikamente zu entwickeln, die dasselbe bewirken.
Während Wissenschaftler sich auf die wahrscheinlichen Wirkmechanismen dieser Medikamente zur Gewichtsreduktion konzentrieren, stoßen sie auf neue und verwirrende Fragen. Tirzepatid beispielsweise aktiviert Rezeptoren für ein zweites Hormon namens GIP, und dies wird oft als mögliche Erklärung für seine etwas bessere Wirksamkeit gegenüber Semaglutid angeführt, das nur auf GLP-1 wirkt. Doch erst letzten Monat veröffentlichte Amgen Daten zu einem neuen Medikament, das GLP-1-Rezeptoren aktiviert. Blöcke GIP-Rezeptoren und hilft Menschen immer noch beim Abnehmen. Wie können zwei Medikamente mit gegensätzlicher Wirkung auf den GIP das gleiche Ergebnis erzielen?
Wissenschaftler sind ratlos, aber nicht schockiert. Viele Jahre lang führten vielversprechende Ergebnisse bei Ratten und Mäusen nicht zu einer praktischen Behandlung von Fettleibigkeit. Medikamente, die auf anderen, scheinbar wichtigen Hormonen basieren – Ghrelin (das „Hungerhormon“) und Leptin (das „Sättigungshormon“) – konnten nie die spektakulären klinischen Ergebnisse von GLP-1 erzielen. Die neuesten Medikamente waren nicht deshalb erfolgreich, weil wir das Hormon, auf dem sie basieren, vollständig verstanden haben, sondern weil wir Glück hatten. Und bei der Entwicklung von Arzneimitteln kommt es trotz der erforderlichen sorgfältigen Forschung manchmal auf Glück an.
Letztlich könnte GLP-1 im Darm immer noch wichtig sein – nur nicht für die Regulierung des Appetits. Der Stoff, der vom Darm produziert wird, insbesondere am Ende des Dünndarms und im Dickdarm, macht den größten Teil des im Körper produzierten GLP-1 aus, sagte mir Daniel Drucker, Endokrinologe am Mount Sinai Hospital in Toronto. Bei Darminfektionen kann es auch zu einem Anstieg kommen. Drucker glaubt nun, dass GLP-1 im Darm hauptsächlich für die Kontrolle von Entzündungen verantwortlich ist. (Er hat Unternehmen beraten und Forschungsgelder erhalten, die GLP-1-Medikamente herstellen.) Andere Wissenschaftler haben den Einsatz von GLP-1-Medikamenten zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen wie Colitis ulcerosa und Morbus Crohn untersucht. Aber sie sind in ein kleines Dilemma geraten: Viele Menschen mit diesen Erkrankungen sind bereits untergewichtig und GLP-1-Medikamente sind einfach zu gut darin, die Menschen dazu zu bringen, noch mehr Gewicht zu verlieren.