Zusammenfassung: Forscher entdeckten mithilfe eines Tiermodells ein Gen, LHPP, das mit Stress interagiert und eine zentrale Rolle bei der behandlungsresistenten Major Depressive Disorder (MDD) spielt.
Diese bahnbrechende Studie unterstreicht den komplizierten Zusammenhang zwischen genetischen Risiken und Umweltfaktoren bei der Entstehung von MDD. Bei gestressten Mäusen verschlechterte ein Anstieg der LHPP-Expression das Depressionsverhalten.
Bemerkenswerterweise reagierte diese Form der Depression positiv auf Esketamin, nicht jedoch auf herkömmliche Antidepressiva.
Wichtige Fakten:
- LHPP ist ein neu identifiziertes Gen, das, wenn es stärker exprimiert wird, in stressinduzierten Mäusemodellen Depressionsverhalten verschlimmert.
- Mutationen im LHPP-Gen können potenzielle antidepressive Wirkungen beim Menschen haben.
- Während herkömmliche Medikamente wie Fluoxetin keine Wirkung zeigten, linderte Esketamin das durch LHPP verursachte, depressionsähnliche Verhalten bei Mäusen.
Quelle: Sonst
Die schwere depressive Störung (MDD) ist eine weit verbreitete psychische Erkrankung, die für viele Menschen zu einer Behinderung führt. Es ist seit langem bekannt, dass MDD sowohl genetische als auch umweltbedingte Einflüsse hat.
In einer neuen Studie in Biologische Psychiatrie, Forscher identifizieren ein Gen, das mit Stress interagiert, um Aspekte behandlungsresistenter MDD in einem Tiermodell zu vermitteln.
Jing Zhang, PhD, an der Fujian Medical University und leitender Autor der Studie, sagte: „Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass MDD eine Folge des Zusammenspiels von genetischen Risiken und Umweltfaktoren ist. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, zu untersuchen, wie Stressbelastung und Risiko wirken.“ Gene tragen zur Pathogenese von MDD bei.“
Zu diesem Zweck verwendeten die Autoren ein Mausmodell für stressinduzierte Depressionen namens Chronic Social Defeat Stress (CSDS), bei dem Mäuse zwei Wochen lang täglich aggressiven Mäusen ausgesetzt wurden. Sie konzentrierten sich auf ein Gen namens LHPPdas an neuronalen Synapsen mit anderen Signalmolekülen interagiert.
Eine erhöhte Expression von LHPP in den gestressten Mäusen verschlimmerte das Depressionsverhalten, indem sie die Expression von BDNF und PSD95 durch Dephosphorylierung von zwei Proteinkinasen, CaMKIIα und ERK, unter Stressexposition verringerte.
Dr. Zhang bemerkte: „Interessanterweise können LHPP-Mutationen (E56K, S57L) beim Menschen die CaMKIIα/ERK-BDNF/PSD95-Signalisierung verstärken, was darauf hindeutet, dass das Tragen von LHPP-Mutationen eine antidepressive Wirkung in der Bevölkerung haben könnte.“
MDD ist eine äußerst heterogene Erkrankung. Unterschiede in der Art der Depression, die Menschen erleben, beeinflussen die Art und Weise, wie sie auf die Behandlung ansprechen. Eine große Untergruppe von Menschen mit Depressionen reagiert nicht auf Standard-Antidepressiva und weist „behandlungsresistente“ Symptome einer Depression auf.
Diese Patienten sprechen häufig auf verschiedene Medikamente wie Ketamin oder Esketamin oder auf eine Elektrokrampftherapie an. Bemerkenswerterweise linderte Esketamin deutlich LHPP-induziertes, depressionsähnliches Verhalten, während dies beim herkömmlichen Medikament Fluoxetin nicht der Fall war, was darauf hindeutet, dass dieser Mechanismus einigen Arten behandlungsresistenter Depression zugrunde liegen könnte.
John Krystal, MD, Herausgeber von Biologische Psychiatrie, sagte über die Arbeit: „Wir haben nur begrenzte Kenntnisse über die Neurobiologie behandlungsresistenter Formen der Depression. Diese Studie identifiziert einen Depressionsrisikomechanismus für stressbedingte Verhaltensweisen, die nicht auf ein Standard-Antidepressivum, aber gut auf Ketamin ansprechen.
„Dies könnte darauf hindeuten, dass die mit dem LHPP-Gen verbundenen Risikomechanismen Aufschluss über die kaum verstandene Biologie behandlungsresistenter Formen der Depression geben.“
Dr. Zhang fügte hinzu: „Zusammengenommen identifizieren unsere Ergebnisse LHPP als einen wesentlichen Akteur bei stressbedingter Depression, was darauf hindeutet, dass LHPP in Zukunft als wirksame Strategie bei MDD-Therapeutika ins Visier genommen werden sollte.“
Über diese Neuigkeiten aus der Forschung zu schweren depressiven Störungen
Autor: Eileen Leahy
Quelle: Sonst
Kontakt: Eileen Leahy – Elsevier
Bild: Das Bild stammt von Neuroscience News
Ursprüngliche Forschung: Geschlossener Zugang.
„LHPP in glutamatergen Neuronen des ventralen Hippocampus vermittelt Depressionsverhalten durch Dephosphorylierung von CaMKIIα und ERK“ von Jing Zhang et al. Biologische Psychiatrie
Abstrakt
LHPP in glutamatergen Neuronen des ventralen Hippocampus vermittelt Depressionsverhalten durch Dephosphorylierung von CaMKIIα und ERK
Hintergrund
Es wurde kürzlich gezeigt, dass die anorganische Pyrophosphatphosphatase (LHPP) von Phospholysin-Phosphohistidin ein Risikogen für schwere depressive Störungen (MDD) ist. Es wurde nachgewiesen, dass LHPP die Reste von Histidin, Serin, Threonin und Tyrosin dephosphoryliert. Es bleibt jedoch noch viel Unbekanntes darüber, wie LHPP zur Depression beiträgt.
Methoden
Die vorliegende Studie befasste sich mit diesem Problem durch die Integration von Ansätzen aus Genetik, Molekularbiologie, Verhaltenstests und Elektrophysiologie.
Ergebnisse
Wir haben hier entdeckt, dass der LHPP-Spiegel in den glutamatergen Neuronen des ventralen Hippocampus (vHip) bei Mäusen hochreguliert war, die stressinduziertes, depressionsähnliches Verhalten zeigten. Das Ausschalten von LHPP in glutamatergen Neuronen des Gehirns verbesserte die spontane Aktivität von LHPPflox/flox·CaMKIIαCre+ (cKO) Mäuse. Adeno-assoziierter Virus-vermittelter LHPP-Knockdown im vHip erhöhte die Resistenz gegen chronischen sozialen Niederlagenstress (CSDS) bei Mäusen.
Manipulationen der LHPP-Spiegel wirkten sich auf die Dichte dendritischer Stacheln und die Erregbarkeit von CA1-Pyramidenneuronen aus, indem sie die Expression von BDNF und PSD95 über die Modulation der Dephosphorylierung der Calcium-Calmodulin (CaM)-abhängigen Proteinkinase II α (CaMKIIα) und der extrazellulären Signal- regulierte Kinase (ERK).
Bemerkenswert im Vergleich zum Wildtyp LHPPmenschlicher Mutant LHPP (E56K, S57L) steigerten die Aktivität des CaMKIIα/ERK-BDNF/PSD95-Signalwegs signifikant. Schließlich linderte Esketamin, nicht Fluoxetin, deutlich die durch die LHPP-Hochregulierung hervorgerufenen, depressionsähnlichen Verhaltensweisen.
Schlussfolgerungen
Diese Ergebnisse belegen, dass LHPP über Threonin- und Serinhydrolasen zur Pathogenese von Depressionen beiträgt, was LHPP als potenzielles therapeutisches Ziel bei der Behandlung von MDD-Patienten darstellt.