Laut Enzi ermutigte ihn Herr Simpson, für das Amt des Bürgermeisters von Gillette zu kandidieren, der Stadt, in die er erst wenige Jahre zuvor gezogen war.
„Auf dem Heimweg von diesem Cody-Treffen, während meine Frau fuhr, erzählte ich ihr, was Senator Simpson gesagt hatte und dass ich überlegte, ob ich vielleicht als Bürgermeister kandidieren sollte“, sagte Enzi in seiner Rede zum Ruhestand. “Es muss ein ziemlicher Schock gewesen sein, denn sie ist schließlich in die Grabengrube ausgefahren und dann wieder auf die Straße gekommen.”
Zu dieser Zeit, sagte Herr Enzi, war Gillette ein Ort, an dem die jüngsten Entdeckungen von Öl, Gas und Kohle immer mehr Menschen anzogen – und die kommunalen Dienstleistungen belasteten. Die Stadt, sagte er, brauche drei Dinge, die zu einem wiederkehrenden Thema in Herrn Enzis politischer Karriere werden würden: Budgets, Agenden und Planung.
„Nicht die spannendsten Themen“, sagte er in seiner Ruhestandsrede.
Herr Enzi wurde 1974 zum Bürgermeister gewählt und diente zwei vierjährige Amtszeiten, während dieser Zeit reiste er auch als Mitglied des Coal Advisory Committee des US-Innenministeriums von und nach Washington und war Präsident der Wyoming Association of Gemeinden.
Bald richtete er sein Augenmerk auf die Staatspolitik und trat 1987 in das Repräsentantenhaus von Wyoming und 1991 in den Senat des Staates Wyoming ein. 1996 wurde er erstmals in den Senat der Vereinigten Staaten gewählt. Er leitete den Senatsausschuss für Gesundheit, Bildung, Arbeit und Pensionen von 2005 bis 2007 und war von 2015 bis 2021 Vorsitzender des Haushaltsausschusses des Senats.
Im Jahr 2009 war Herr Enzi Mitglied der sogenannten Gang of Six, einer Gruppe von Mitgliedern des Finanzausschusses des Senats – drei Demokraten und drei Republikaner –, die langwierige Verhandlungen über eine Überarbeitung des Gesundheitswesens führten. Die Gespräche zogen sich in die Länge, und die Republikaner zogen sich angesichts der Proteste ihrer Wähler schließlich von diesen Kompromissbemühungen zurück. Der Affordable Care Act würde 2010 ohne Unterstützung der Republikaner im Kongress verabschiedet. Herr Enzi hatte versucht, das Gesetz aufzuheben.
2017 war Herr Enzi einer von 22 Senatoren, die einen Brief unterzeichneten, in dem Präsident Donald J. Trump aufgefordert wurde, aus dem Pariser Klimaabkommen auszutreten.