Für viele würde sich eine Familienanamnese mit Alzheimer wie eine schwere, bedrohliche Wolke anfühlen, die über ihnen hängt. Doch durch die Wolken dringt ein schwacher Lichtblick: Wissenschaftler haben eine zweite Person entdeckt, die mit Anfang 40 Alzheimer-Symptome gehabt haben sollte, dies aber nicht tat.
Der Fall schließt sich einem anderen Fall an, bei dem vor einigen Jahren eine genetische Mutation festgestellt wurde, von der angenommen wird, dass sie bei der Verzögerung der Anzeichen ihrer eigenen zugrunde liegenden Alzheimer-Pathologie eine Rolle gespielt hat.
Anstatt in seiner Blütezeit eine lebensverändernde Diagnose zu erhalten, arbeitete der kürzlich beschriebene kolumbianische Mann weiter, bis er Anfang 60 in den Ruhestand ging, und erst dann, Jahre später, im Alter von 67 Jahren, zeigten sich die ersten Anzeichen eines kognitiven Verfalls.
Gehirnscans zeigten, dass sein Gehirn verkümmert war und mit den klassischen molekularen Kennzeichen der Krankheit beladen war: eine große Anzahl klebriger Proteinklumpen, die als Amyloid-Plaques bekannt sind, zusammen mit einigen verknoteten Knäueln eines anderen Proteins namens Tau. Solche Aggregate treten meist bei Menschen mit schwerer Demenz auf. Dennoch hatte der Mann der Alzheimer-Krankheit irgendwie viel länger widerstanden, als irgendjemand erwartet hatte.
Es stellte sich heraus, dass der Mann zusätzlich zu der genetischen Variante, die seine Diagnose vorhersagte, auch eine seltene Variante in einem anderen Gen trug, das für ein Protein namens Reelin kodiert, das ihn offenbar mehr als zwei Jahrzehnte lang vor der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit schützte.
In einem kleinen, spezifischen Teil seines Gehirns, in dem Neuronen an Gedächtnis und Navigation beteiligt sind, hatte der Mann einen sehr geringen Anteil an verschlungenem Tau. Es war, als hätte ihm die genetische Lotterie ein schützendes Protein geschenkt, das die Alzheimer-Krankheit in dieser kritischen Gehirnregion, die normalerweise recht früh an der Krankheit erkrankt, in Schach hält.
Während derzeit wenig über die Rolle von Reelin bei der Alzheimer-Krankheit bekannt ist, zeigten Tierversuche eines Forscherteams unter der Leitung des kolumbianischen Neurologen Francisco Lopera, dass die mutierte Form von Reelin auch die Verknotung von Tau-Proteinen um Neuronen im Gehirn von Mäusen verhinderte. Die Ergebnisse des Teams werden veröffentlicht Naturmedizin.
Das erzählte die Neurowissenschaftlerin Catherine Kaczorowski, die nicht an der Forschung beteiligt war Natur dass mir das Lesen der Zeitung „die Haare auf den Armen sträubte“.
„Es ist einfach ein so wichtiger neuer Weg, neue Therapien für die Alzheimer-Krankheit zu entwickeln“, sagte Kaczorowski, Forscher an der University of Michigan in Ann Arbor.
Die Hoffnung besteht darin, dass Forscher durch die Untersuchung, wie Reelin mit Alzheimer-Proteinen interagiert und Neuronen in ihren Klauen schützt, möglicherweise einen Weg finden könnten, die Widerstandsfähigkeit bei allen Formen der Alzheimer-Krankheit zu stärken, und nicht nur bei denjenigen, die die schützende Variante erben.
Allerdings lernen wir so viel über die Alzheimer-Krankheit aus Familien wie der, die Lopera in Kolumbien seit fast 40 Jahren betreut. In der Großfamilie des Mannes, die sich über Jahrzehnte, Generationen und etwa 6.000 Menschen erstreckt, gibt es bei vielen eine gemeinsame Mutation, die dazu führt, dass Alzheimer schon im mittleren Alter auftritt.
Sie wird üblicherweise als Paisa-Mutation bezeichnet, nach Menschen in der kolumbianischen Region Antioquia, die ihr Blut, ihre Körper und ihr Gehirn zur Unterstützung der Forschung geopfert haben.
Wie die Journalistin Jennie Erin Smith 2019 für Undark schrieb, stützt sich die Alzheimer-Forschung „stark auf Familien mit früh einsetzenden genetischen Formen der Krankheit, um ihren Fortschritt zu verstehen und Therapien zu testen, die sie unterbrechen könnten.“
In der neuesten Studie analysierten Lopera von der Universität Antioquia in Medellín, Kolumbien, und Kollegen klinische und genetische Daten von etwa 1.200 Personen dieser kolumbianischen Sippe. Sie identifizierten die neue und äußerst seltene Variante bei dem Mann, der kognitiv intakt blieb, sowie bei seiner Schwester, die weniger geschützt war als ihr Bruder und Jahre zuvor starb.
Im Jahr 2019 berichteten Lopera und seine Kollegen über einen weiteren Fall einer Frau, die Trägerin der Paisa-Mutation war und bis zu ihrem 70. Lebensjahr keine Anzeichen eines kognitiven Verfalls zeigte – etwa 30 Jahre später als für Trägerinnen der Mutation erwartet. Studien zeigten, dass auch sie im gesamten Gehirn ungewöhnlich niedrige Tau-Werte aufwies, ihre Widerstandsfähigkeit gegenüber Alzheimer wurde jedoch einer anderen Mutation in einem anderen Gen zugeschrieben: APOE.
Forscher gehen davon aus, dass es zwischen der Reelin-Variante und den APOE-Proteinen eine gewisse Überlappung oder Wechselwirkung geben könnte, die ihre Schutzwirkung erklären könnte, es ist jedoch möglich, dass auch andere genetische Varianten dazu beitragen. Vorerst sagen Lopera und Kollegen, dass ihre Ergebnisse nur dazu beitragen, neue Hypothesen über die Alzheimer-Krankheit zu formulieren.
Wenn mit der Zeit Behandlungen zur Nutzung des Reelin-Signalwegs entwickelt werden könnten, könnten diese „einen tiefgreifenden therapeutischen Einfluss auf die Resistenz gegen Tau-Pathologie und Neurodegeneration sowie die Widerstandsfähigkeit gegen kognitiven Verfall und Demenz bei der Alzheimer-Krankheit haben“, schlussfolgern die Forscher.
Die Forschung wurde veröffentlicht in Naturmedizin.