Wissenschaftler des Institute for Cancer Research in London haben eine Verbindung entwickelt, die ein krebserregendes Protein zerstören kann. Der Abbauer vom Typ „molekularer Kleber“ wirkt, indem er sich an ein Protein anheftet, das das Wachstum einer Form von Blutkrebs antreibt, die als B-Zell-Lymphom bekannt ist. Sobald sich die Verbindung eingeklinkt hat, wird das Protein zur Zerstörung durch das natürliche Entsorgungssystem der Zellen des „Proteinumsatzes“ markiert. Mit weiterer Forschung, so das Team, könnte der Abbauer zu einem Medikament zur Behandlung des B-Zell-Lymphoms entwickelt werden.
Lymphom ist eine Art von Blutkrebs, der das Immunsystem beeinflusst – und insbesondere weiße Blutkörperchen, die Lymphozyten genannt werden.
B-Zellen – oder B-Lymphozyten – sind eine Art, die funktioniert, indem sie Antikörper bildet, die an Krankheitserreger oder schädliche Fremdstoffe wie Toxine binden, um sie zu neutralisieren. Sie sind auch in der Lage, andere Zellen zu rekrutieren, um bei der Zerstörung infizierter Zellen zu helfen.
Beim B-Zell-Lymphom funktionieren jedoch einige B-Lymphozyten nicht mehr richtig und wachsen und teilen sich stattdessen unkontrolliert.
Dieses Wachstum wird durch Mutationen im Protein BCL6 gefördert, das normalerweise an DNA bindet und Gene reguliert, die an Zellteilung und Zelltod beteiligt sind.
B-Zell-Lymphomzellen benötigen BCL6 zum Überleben. Dementsprechend könnte die Suche nach einem Weg, es zu hemmen oder seine Konzentrationen zu reduzieren, ein Mittel darstellen, um die Entwicklung von Blutkrebs zu unterdrücken.
Der Medizinchemiker Dr. Benjamin Bellenie und seine Kollegen haben in ihrer Arbeit nach Verbindungen gesucht, die in der Lage sind, die Funktion des BCL6-Proteins zu stören und dabei das Wachstum von Lymphomzellen zu hemmen.
Tatsächlich war es ihrer früheren Studie gelungen, mehrere vielversprechende BCL6-Inhibitoren zu identifizieren – von denen einige sogar die Fähigkeit hatten, einen Schritt weiter zu gehen und das Zielprotein abzubauen.
Das Problem bei diesen Verbindungen ist jedoch, dass sie zwar BCL6 in Zellen vollständig abbauen konnten, aber auch eine geringe Wasserlöslichkeit aufwiesen.
Dies bedeutet, dass es schwierig ist, ausreichende Mengen der Verbindung in Tests in Tiermodellen zu dosieren, um die BCL6-Spiegel angemessen zu unterdrücken.
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In ihrer neuen Studie berichten die Forscher jedoch über den ersten molekularen Klebstoffabbauer von BCL6 mit geeigneten Eigenschaften, um ihn in Tiermodellen zu testen.
Sie waren in der Lage, eine solche Verbindung zu identifizieren, indem sie zunächst herausarbeiteten, welche molekularen Merkmale erforderlich sind, damit die zuvor identifizierten Abbauer funktionieren.
Sobald dies festgestellt war, konnten sie eine wirksamere Verbindung herstellen, die fester an BCL6 bindet und eine verbesserte Wasserlöslichkeit aufweist.
In Tests an Mausmodellen des B-Zell-Lymphoms wurde festgestellt, dass der neue Abbauer eine signifikante, wenn auch bescheidene Wirkung auf die BCL6-Spiegel hat – wobei die Tumore deutlich langsamer wachsen als bei Kontrollmäusen, denen die Verbindung nicht verabreicht wurde.
Mit der weiteren Entwicklung, sagte das Team – und in Kombination mit anderen Therapien – könnten solche BCL6-gerichteten Abbauer vom molekularen Klebstofftyp zur Kontrolle des Tumorwachstums eingesetzt werden.
Daneben hat die Fähigkeit des Medikaments, BCL6 in Zellen abzubauen, auch das Potenzial, es zu einem sehr leistungsfähigen Werkzeug zur Untersuchung der BCL6-bezogenen Biologie zu machen.
Dr. Bellenie sagte: „Ein interessantes Merkmal unseres BCL6-Projekts war, dass die anfängliche Verbindung, die wir bei unserem Screen entdeckten, eine geringe Löslichkeit hatte, was keine ideale Eigenschaft für Medikamente ist.
„Bei weiteren Untersuchungen stellten wir fest, dass die Komponente, die zur geringen Löslichkeit beiträgt, der Verbindung auch ihre ‚klebstoffähnliche’ Eigenschaft verleiht.
„Dies machte es sehr schwierig, das Molekül zu optimieren, da jede Änderung zur Verbesserung seiner Löslichkeit oft zu einem Verlust seiner Fähigkeit führte, effektiv am Ziel zu haften.
„Deshalb freuen wir uns, unsere Entdeckung einer Reihe neuer molekularer kleberartiger Abbauer für BCL6 bekannt zu geben, das Krebsarten, einschließlich Lymphome, antreibt.
„Unser Projekt war ein heikles Gleichgewicht zwischen der Optimierung der Löslichkeit unserer Kandidatenverbindungen, ohne an Wirksamkeit zu verlieren, und letztendlich waren wir in der Lage, eine Verbindung zu schaffen, die BCL6 sehr fest binden und selbst bei niedrigen Konzentrationen einen ‚geklebten Komplex‘ bilden kann.“
Die vollständigen Ergebnisse der Studie wurden im Journal of Medicinal Chemistry veröffentlicht.