Zusammenfassung: Neue Forschungsergebnisse weisen auf die Möglichkeit hin, dass die Entwicklung eines Pathobioms im Gehirn bei Alzheimer und verwandten Demenzerkrankungen eine Rolle spielen könnte.
Bei der Untersuchung von Gehirnproben stellten die Forscher fest, dass die Gehirne von Alzheimer-Patienten im Vergleich zu nicht betroffenen Gehirnen deutlich andere Bakterienprofile aufwiesen.
Dies deutet darauf hin, dass bestimmte Bakteriengruppen im Gehirn Prädiktoren für die Alzheimer-Krankheit sein könnten. Darüber hinaus wurden diese einzigartigen Bakterienprofile auch in Gehirnen von ALS-Patienten gefunden, was auf mögliche Auswirkungen auf andere neurologische Erkrankungen hinweist.
Wichtige Fakten:
- Gehirne von Alzheimer-Patienten zeigten deutlich unterschiedliche Bakterienprofile im Vergleich zu nicht betroffenen Gehirnen gleichen Alters.
- Die im Gehirn von Alzheimer-Patienten identifizierten Bakteriensätze wurden auch in Gehirnen von ALS-Patienten beobachtet, was auf eine umfassendere neurologische Auswirkung schließen lässt.
- Die aktuelle Alzheimer-Forschung stellt zunehmend die lange gehegte „Amyloid-Kaskaden-Hypothese“ zugunsten einer neuen „Pathogen-Hypothese“ in Frage, die sich auf bakterielle, pilzliche und virale Faktoren konzentriert.
Quelle: Drexel-Universität
Das menschliche Mikrobiom umfasst das genetische Material von mehr als 100 Billionen winzigen Mikroorganismen – Pilzen, Hefen, Bakterien und sogar Viren, von denen sich die meisten in unserem Magen-Darm-Trakt aufhalten und als Hüter unserer Gesundheit dienen. Wenn jedoch ein gesundes Mikrobiom aus dem Gleichgewicht gerät – ein „Pathobiom“ –, können zahlreiche Gesundheitsprobleme auftreten – von rheumatoider Arthritis bis hin zu bakterieller Vaginose.
Neue Daten wurden diesen Monat in der Zeitschrift veröffentlicht Grenzen der Zell- und Infektionsmikrobiologievon Forschern am Drexel’s College of Medicine, liefert weitere Beweise für die Möglichkeit, dass die Entwicklung eines Pathobioms im Gehirn einige Formen von Alzheimer und damit verbundenen Demenzerkrankungen verursachen könnte.
Wenn Biome ungesund werden, sei es durch das Eindringen von Krankheitserregern von außen oder durch eine starke Veränderung der relativen Anzahl der vorhandenen Mikrobenarten, kommt es zu einer Dysbiose oder einem Ungleichgewicht in der Mikrobiota. Diese Dysbiose kann den menschlichen Stoffwechsel verändern und Entzündungen verursachen, die mit Gewebeschäden bei Colitis ulcerosa, rheumatoider Arthritis und vielen anderen chronisch entzündlichen Erkrankungen in Verbindung gebracht werden.
Bei der Untersuchung von 130 Proben aus den gespendeten Gehirnen von 32 Menschen – 16 mit Alzheimer und 16 gleichaltrigen Kontrollpersonen ohne die Krankheit – fanden die Drexel-Forscher eine Bakterienflora in allen Gehirnen – aber die Gehirne der Alzheimer-Patienten zeigten völlig andere Bakterienprofile als ihre gleichaltrigen Gehirne Kontrollen.
Die Gruppe nutzte die vollständige 16s-ribosomale RNA-Gensequenzierung, eine Technik, mit der alle in einer Probe vorhandenen Bakterienarten nachgewiesen werden können. Dabei identifizierten die Forscher krankheitsspezifische Bakteriengruppen in fast allen von Alzheimer betroffenen Gehirnen, was darauf hindeutet, dass diese Bakteriengruppen starke Prädiktoren für die Krankheit sind.
Die Autoren entdeckten fünf Gehirnmikrobiome, von denen angenommen wird, dass vier zu unterschiedlichen Zeitpunkten in der Entwicklung der von Alzheimer betroffenen Gehirne vorhanden sind. Die Autoren sagten, es sei wahrscheinlich, dass sich die beobachteten Alzheimer-Mikrobiome mit fortschreitender Krankheit zu immer pathogeneren Zellen entwickeln, wobei die späteren Stadien als Pathobiom bezeichnet werden.
Die Autoren nehmen an, dass das Gehirn mit einem gesunden Biom beginnt, aber mit der Entwicklung der Krankheit wird das gesunde Biom verdrängt, da eine neue Gruppe von Mikroben die ursprünglich gesunden Mikroben ersetzt und schließlich das Alzheimer-Pathobiom entsteht.
Proben aus beiden Sätzen von Gehirnproben wurden aus dem Frontal- und Temporallappen sowie dem entorhinalen Kortex entnommen.
Basierend auf der zufälligen Verteilung der Mikrobiome, die über das gesamte Gehirn verteilt werden müssen, stimmten die Ergebnisse mit einem Versagen in einem oder mehreren Netzwerken des Gehirns überein; Allerdings ist es noch zu früh, um zu sagen, ob die beobachteten Verteilungsmuster auf eine undichte Blut-Hirn-Schranke, das glymphatische System des Gehirns oder eine synaptonemale Übertragung zurückzuführen sind, die Bakterien, einschließlich Bakterien, ermöglichte Cutibacterium Aknes (früher genannt Proprionibacterium Aknes), Methylobacterium, Bacillus, Caulobacter, Delftia und Variovora ins Gehirn eindringen.
In Alzheimer-Gehirnproben, so stellten die Forscher fest, schienen diese pathogenen Bakterien überwältigt und ersetzt worden zu sein Comamonas sp. Bakterien, die mit einem demenzfreien Gehirn verbunden sind.
„Vielleicht Zerstörung des Comamonas „Bakterien, die Teil eines gesunden Gehirnmikrobioms sind, sind das erste Anzeichen einer drohenden Demenz“, sagte Garth D. Ehrlich, PhD, Professor am College of Medicine und leitender Autor der Studie.
„Wir überlegen uns jetzt die Fragen, die als Leitfaden für zukünftige Studien dienen sollen, aber es gibt viele Hypothesen. Der Übeltäter könnten gleichzeitig Bakterien oder etwas anderes – etwa Pilze, Parasiten oder Viren – sein.“
Wenn ein Patient an Alzheimer leidet, kommt es zu einer Entzündung im Gehirn, die durch Ablagerungen von Beta-Amyloid gekennzeichnet ist, die durch eine erhöhte Produktion des Aβ-Peptids (ein antimikrobielles Peptid, das Teil der angeborenen Immunantwort ist) entstehen und zu Amyloid-Plaques führen das Gehirn.
In ähnlicher Weise ist Alzheimer durch Tau-Protein-Verklumpungen in den Zellen gekennzeichnet, die durch eine abnormale Phosphorylierung gekennzeichnet sind, die letztendlich zur Zerstörung von Synapsen und Neuronen führt, aber nachweislich auch dazu beiträgt, die Ausbreitung von Krankheitserregern im Gehirn zu stoppen.
Diese proteinorientierten Pathologien – bekannt als „Amyloid-Kaskaden-Hypothese“ – stehen seit Jahrzehnten im Mittelpunkt der Alzheimer-Forschung. In jüngster Zeit stellen Studien dieses Modell in Frage, indem sie eine Rolle von Bakterien, Pilzen und Viren sowie Entzündungen des Immunsystems und des Gehirns vorschlagen, was einige Forscher als „Pathogenhypothese“ bezeichnen.
„Mehrere Studien haben inzwischen das Vorhandensein von Bakterien in Gehirnen von Alzheimer-Patienten gezeigt“, sagte Dr. Jeffrey Lapides, außerordentlicher Professor am College of Medicine und leitender Autor der Studie.
„Vielleicht sind Plaques, deren Bestandteile in vitro antimikrobielle Eigenschaften haben, nicht die direkte Ursache von Alzheimer, sondern eine Reaktion auf Bakterien im Gehirn – einige davon sind gutartig, andere pathogen und verursachen möglicherweise Schäden, die noch nicht zu kognitiven Auswirkungen geführt haben.“ Defizite, was sie zu einem Teil des Pathobioms macht.“
Diese einzigartige Bakteriengruppe, die in Gehirnen von Alzheimer-Patienten vorkommt, kommt auch häufig in Gehirnen vor, die an der neurodegenerativen Erkrankung Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) leiden – was darauf hindeutet, dass diese Bakteriengruppe zu mehr als einer neurologischen Erkrankung beitragen kann.
Der nächste Schritt dieser Forschung besteht laut den Autoren darin, die möglichen Beiträge anderer Mikroben zu untersuchen und herauszufinden, was physiologisch im Gehirn passiert ist, um dieses Mikrobiom im Laufe der Zeit zu verändern.
„Die Entwicklung von Alzheimer und anderen Demenzerkrankungen ist komplex und erfordert wahrscheinlich das Zusammenspiel vieler Systeme“, sagte Ehrlich.
„Ich bin davon überzeugt, dass das Alzheimer-Risiko umso höher ist, je mehr Infektionen man im Gehirn bekommt. Es gibt viele Krankheitserreger, die das Risiko wahrscheinlich erhöhen. Dieses Pathobiom ist nicht die ganze Antwort, aber es ist ein Teil des Puzzles.“
Auch der genaue Standort der problematischen Bakterien im Gehirn sei noch offen, so das Team. Forscher müssen genauer wissen, wo sich die Bakterien befinden, um ihre Rolle besser zu verstehen.
Die Autoren fanden heraus, dass die Wahrscheinlichkeit, dass eine Alzheimer-Krankheit vorliegt, sehr hoch ist, wenn sich ein ungesundes Pathobiom im Frontallappen befindet. Es ist weniger wahrscheinlich, dass es sich im Temporallappen entwickelt.
Trotz der vielen Unbekannten sagten die Autoren, dass dies ein bedeutender Fortschritt für die Erforschung des Mikrobioms sei.
„Die Stärke unserer Arbeit liegt auch darin, eine bahnbrechende Sequenzierungstechnologie mit den fortschrittlichsten und innovativsten statistischen Ansätzen zu kombinieren“, sagte der Hauptautor Yves Moné, PhD, wissenschaftlicher Mitarbeiter am College of Medicine. „Die Analyse von Mikrobiomdaten ist ohne Goldstandard bekanntermaßen eine Herausforderung, und diese Arbeit könnte erheblich zum Bereich der Mikrobiomdatenanalyse beitragen.“
Nach Angaben der Alzheimer’s Association leiden schätzungsweise 6,7 Millionen Amerikaner an Alzheimer und diese Zahl wird sich bis 2050 voraussichtlich etwa verdoppeln. Die National Institutes of Health haben in den letzten Jahren die Mittel für die Demenz- und Alzheimer-Forschung aufgestockt und stellen derzeit ein Jahresbudget von 3,7 Milliarden US-Dollar für Diagnose und Arzneimittelentwicklung sowie für andere Studien zu anderen möglichen Therapien bereit.
Ehrlich und Kollegen sind Mitglieder der Alzheimer’s Pathobiome Initiative, einer neu gegründeten Forschergruppe, die Pilotstudien entwickelt, die nach Infektionen bei Demenz und Alzheimer-Patienten suchen, mit dem letztendlichen Ziel herauszufinden, ob infizierten Patienten vor dem Ausbruch antimikrobielle Medikamente verabreicht werden Symptome verlangsamt oder verhindert Krankheitssymptome.
Zu den weiteren Autoren dieses Artikels gehören neben Ehrlich und Lapides der Hauptautor Yves Moné sowie Joshua P. Earl, Jarosław E. Król, Azad Ahmed und Bhaswati Sen, alle von Drexel.
Finanzierung: Die Arbeit wurde vom Oskar Fischer Project, einer von James Truchard, PhD, finanzierten Philanthropie, sowie von der Bill and Marion Cook Foundation und dem Drexel’s College of Medicine finanziert.
Über diese Neuigkeiten aus der Alzheimer-Forschung
Autor: Greg Richter
Quelle: Drexel-Universität
Kontakt: Greg Richter – Drexel University
Bild: Das Bild stammt von Neuroscience News
Ursprüngliche Forschung: Offener Zugang.
„Beweise, die eine bakterielle Komponente in der Ätiologie der Alzheimer-Krankheit und eine zeitlich-räumliche Entwicklung eines pathogenen Mikrobioms im Gehirn unterstützen“ von Jeffrey Lapides et al. Grenzen der Zell- und Infektionsmikrobiologie
Abstrakt
Belege für eine bakterielle Komponente in der Ätiologie der Alzheimer-Krankheit und für eine zeitlich-räumliche Entwicklung eines pathogenen Mikrobioms im Gehirn
Hintergrund: In den letzten Jahrzehnten gab es immer mehr Hinweise darauf, dass verschiedene Infektionserreger eine Rolle bei der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit (AD) spielen. Obwohl in den Gehirnen von AD-Patienten verschiedene Krankheitserreger (Viren, Bakterien, Pilze) nachgewiesen wurden, konzentrierte sich die Forschung auf einzelne Krankheitserreger und nur wenige Studien untersuchten die Hypothese eines bakteriellen Gehirnmikrobioms. Wir haben ein Profil der Bakteriengemeinschaften erstellt, die in nicht dementen Kontrollpersonen und den Gehirnen von AD-Patienten vorhanden sind.
Ergebnisse: Wir erhielten postmortale Proben aus den Gehirnen von 32 einzelnen Probanden, darunter 16 AD- und 16 Kontrollpersonen gleichen Alters, mit insgesamt 130 Proben aus den Frontal- und Temporallappen und dem entorhinalen Kortex. Zur Identifizierung von Bakterien verwendeten wir eine vollständige 16S-rRNA-Genamplifikation mit der Sequenzierungstechnologie von Pacific Biosciences. Wir haben Bakterien im Gehirn beider Kohorten nachgewiesen, wobei die Hauptbakterien darin bestanden Cutibacterium Aknes (früher Propionibacterium Aknes) und jeweils zwei Arten Acinetobacter Und Comamonas Gattungen. Wir verwendeten eine hierarchische Bayes’sche Methode, um Unterschiede in der relativen Häufigkeit zwischen AD- und Kontrollgruppen festzustellen. Aufgrund der großen Häufigkeitsvarianzen haben wir auch einen neuen Analyseansatz verwendet, der auf dem Latent-Dirichlet-Allocation-Algorithmus basiert, der in der Computerlinguistik verwendet wird. Dadurch konnten wir fünf Probenklassen identifizieren, die jeweils eine andere Mikrobiota aufwiesen. Unter der Annahme, dass die Proben Infektionen darstellten, die zu unterschiedlichen Zeitpunkten begannen, ordneten wir diese Klassen zeitlich und stellten fest, dass die letzte Klasse ausschließlich die Existenz oder Nichtexistenz von AD erklärte.
Schlussfolgerungen: Die AD-bedingte Pathogenität des Gehirnmikrobioms scheint auf einer komplexen polymikrobiellen Dynamik zu beruhen. Die zeitliche Ordnung offenbarte einen Anstieg und Fall der Fülle von C. Akne mit Pathogenität, die außerhalb der Spitzenhäufigkeit in Verbindung mit mindestens einem anderen Bakterium aus einer Reihe von Gattungen auftritt, die Folgendes umfassen: Methylobacterium, Bazillus, Caulobacter, DelftiaUnd Variovorax. C. Akne kann auch daran beteiligt sein, den Wettbewerb auszustechen Comamonas Arten, die stark mit nicht dementen Gehirnmikrobiota assoziiert waren, deren frühe Zerstörung das erste Stadium der Krankheit darstellen könnte. Unsere Ergebnisse stimmen auch mit einer undichten Blut-Hirn-Schranke oder einem undichten Lymphnetzwerk überein, das es Bakterien, Viren, Pilzen oder anderen Krankheitserregern ermöglicht, in das Gehirn einzudringen.