Unterstützt durch Bundesmittel in Millionenhöhe stellen sich Forscher vor, dass Impfstoffe und Behandlungen mit monoklonalen Antikörpern die Behandlung mit Opioiden und Überdosierungsmedikamenten ergänzen könnten, obwohl es noch Jahre dauern könnte, bis die potenziellen Therapien verfügbar werden.
Die Bundesregierung hat kürzlich zusätzliche 14,8 Millionen US-Dollar für die Erforschung eines monoklonalen Antikörpers bereitgestellt, der Fentanyl – die tödlichste Straßendroge des Landes – angreifen soll, indem er sich an dessen Moleküle bindet, bevor diese in das Gehirn eindringen und die Atmung lahmlegen können. Cessation Therapeutics, ein Biotech-Unternehmen aus North Carolina, wirbt mit seinem monoklonalen Antikörper sowohl zur Vorbeugung von Überdosierungen als auch zur Behandlung von Überdosierungen und Opioidabhängigkeit.
„Es schwämmt es – es ist wie ein Pac-Man“, sagte Andrew C. Barrett, wissenschaftlicher Leiter bei Cessation Therapeutics, das kürzlich mit der ersten staatlich genehmigten klinischen Studie des Landes begonnen hat, bei der Menschen getestet wurden eine monoklonale Antikörperinfusion gegen Fentanyl.
Monoklonale Antikörper – Proteine, die in riesigen Bottichen unter kontrollierten Bedingungen aus Zellen gebraut werden – werden seit Jahrzehnten eingesetzt und haben die Behandlung von Krebs und Autoimmunerkrankungen verändert, auch wenn die Medikamente teuer sind. Bevor Coronavirus-Impfstoffe auf den Markt kamen, erwiesen sich Antikörpermedikamente als wirksam gegen den pandemischen Erreger, ein viel beachteter Beweis für ihr Potenzial zur Behandlung anderer Infektionskrankheiten.
Derzeit laufen auch klinische Studien zu einer Behandlung mit monoklonalen Antikörpern gegen Methamphetamin, wobei das Stimulans zunehmend zusammen mit Fentanyl eingesetzt wird.
Gleichzeitig werden von der Food and Drug Administration genehmigte klinische Studien für einen gezielten Impfstoff fortgesetzt Oxycodon, das verschreibungspflichtige Schmerzmittel, das zur Entstehung der Opioidkrise im Land beitrug. Forscher entwickeln auch Impfstoffe dagegen Heroin und Fentanyl.
Die Bemühungen spiegeln die Dringlichkeit der Drogenkrise wider, doch diese Dringlichkeit kollidiert mit der harten Realität: Ähnliche Forschung wird seit Jahrzehnten behindert. Forschung ist teuer, und dabei sind die Kosten, die einem Unternehmen entstehen, um einen Antikörper oder Impfstoff auf den Markt zu bringen, noch nicht eingerechnet. Es ist außerdem zeitaufwändig und zeitkritisch, da sich die illegale Drogenlandschaft schnell weiterentwickelt und neue synthetische Substanzen schneller auftauchen, als Forscher sie untersuchen können. Und Skeptiker argumentieren, dass Drogenkonsumenten sich nicht darauf einlassen oder einfach auf andere Substanzen umsteigen werden – wenn sie sich überhaupt die hohen Kosten für Antikörperbehandlungen leisten können.
„Die Leute müssen sagen, dass sie sich eine Injektion wünschen, und sie müssen sich entscheiden, für jede Injektion oder Infusion immer wiederzukommen“, sagte Keith Humphreys, Professor für Psychiatrie an der Stanford University und ehemaliger Berater für Drogenpolitik im Weißen Haus. „Die Impfstoffe tragen nicht dazu bei, das Verlangen oder den Entzug zu verringern oder jemanden zu motivieren, für weitere Behandlungen zurückzukehren.“
Ryan Marino, ein Suchtspezialist und Assistenzprofessor an der medizinischen Fakultät der Case Western Reserve University, wies darauf hin, dass das Medikament Buprenorphin existiert, um das Verlangen nach Opioiden einzudämmen, und dass Vivitrol, ein monatlicher opioidfreier Schuss, der an Rezeptoren im Gehirn bindet, die Euphorie blockiert durch Opioide produziert.
Marino argumentierte, dass Ressourcen für die Ausweitung des Zugangs zu vorhandenen Medikamenten und dem Mittel zur Aufhebung von Überdosierungen, Naloxon, aufgewendet werden sollten, nicht für Impfstoffe. „Geld und Ressourcen in solche Mondschüsse zu stecken, ist immer wieder gescheitert. „Es ist ein wenig enttäuschend für mich“, sagte er.
Eine lange Forschungsgeschichte
Seit Jahrzehnten suchen Wissenschaftler Möglichkeiten, Antikörper einzusetzen, um die schädlichen Auswirkungen von Straßendrogen zu stoppen. In den 1970er Jahren entwickelten Forscher einen Impfstoff, der die Wirkung von Heroin bei einem Rhesusaffen blockierte, der darauf trainiert war, sich selbst Medikamente zu verabreichen. Die 1974 in der Zeitschrift Nature veröffentlichte Studie war vielversprechend – zeigte aber auch, dass hohe Heroindosen die Antikörper hemmen können.
Die Forschung schwand mit der Einführung von Methadon, einem Opioid-Medikament zur Behandlung des Verlangens nach Heroin. In späteren Jahrzehnten konzentrierten sich Forscher, die über ein besseres Verständnis der Suchtwissenschaft verfügten, auf Gefahren für die öffentliche Gesundheit wie Kokain und Nikotin.
Ein durch Impfung verabreichter Impfstoff würde das Immunsystem dazu bringen, Antikörper zu bilden, um einen Eindringling abzuwehren. Doch statt eines Virus wären die Moleküle von Suchtmitteln das Ziel. Normalerweise sind diese Moleküle zu klein, um die Bildung von Antikörpern auszulösen. Lösen Um dieses Problem zu lösen, befestigen Forscher ein ähnlich aussehendes Molekül an einem größeren Protein und bringen so das Immunsystem im Wesentlichen dazu, Antikörper zu bilden.
Im Laufe der Jahre haben Impfstoffe nicht genügend Antikörper gebildet. Und als es um einen Impfstoff gegen Nikotin ging, bindeten sich die Antikörper nicht fest genug an die Moleküle, die lange im Körper verbleiben, sagte Kim Janda, Chemikerin bei Scripps Research, die seit Jahrzehnten an Impfstoffen und monoklonalen Antikörpern arbeitet.
„Ich schätze, dass es wahrscheinlich etwa 30 oder 40 Versuche zur Nikotinimpfung gegeben hat, und sie sind einfach alle gescheitert“, sagte Janda.
Ein vielgepriesener potenzieller Impfstoff, NicVAX, schnitt in einer klinischen Studie mit 1.000 Rauchern nicht besser ab als ein Placebo, wie sein Entwickler im Jahr 2011 bekannt gab.
Auch die Bemühungen, einen Impfstoff gegen Kokain zu entwickeln, sind ins Stocken geraten. In einem Fall zeigten im Jahr 2014 veröffentlichte Studienergebnisse, dass nur etwa 63 Prozent einer Gruppe von 150 geimpften Personen ausreichende Antikörperspiegel erreichten, sagte Thomas R. Kosten, Professor für Psychiatrie und Immunologie am Baylor College of Medicine, der die Studie leitete.
„Das reichte nicht für die FDA-Zulassung“, sagte Kosten. „Sie wollten eher 80 oder 90 Prozent.“
Kosten arbeitet an einem Fentanyl-Impfstoff, von dem er hofft, dass er bald für eine klinische Studie bereit sein wird.
Forscher sagten, sie gehen davon aus, dass weniger durch Impfstoffe erzeugt werden Um Fentanyl anzugreifen, werden Antikörper benötigt.
Das Medikament sei zwar äußerst wirksam, werde aber typischerweise in kleineren Mengen eingenommen, sagte Marco Pravetoni, der das Center for Medication Development for Drug Development for Substance Use Disorders and Overdose der University of Washington leitet und an Impfstoffen gegen Fentanyl und Heroin arbeitet. Ein Impfstoff könnte sich als besonders hilfreich erweisen für Konsumenten von Drogen wie Kokain, die befürchten, dass diese mit Fentanyl verunreinigt sein könnten, sagte Pravetoni.
„Dieser Impfstoff könnte für den gelegentlichen Anwender nahezu perfekt sein“, sagte Pravetoni, der zusammen mit Forschern der Columbia University auch an der klinischen Studie zum Oxycodon-Impfstoff arbeitet.
Pravetoni untersucht auch einen monoklonalen Fentanyl-Antikörper, der nach Ansicht einiger Wissenschaftler vielversprechender ist als Impfstoffe.
Befürworter argumentiere das Monoklonale Antikörper – verabreicht durch intravenöse Infusionen oder Injektionen – können so konzipiert werden, dass sie überwältigend und schnell wirken, während es Wochen und mehrere Injektionen dauern kann, bis Impfstoffe genügend Antikörper erzeugen, um einem Medikament entgegenzuwirken.
„Der monoklonale Antikörper ist in vielerlei Hinsicht eine sicherere Wahl“, sagte Nora Volkow, Direktorin des National Institute on Drug Abuse, das die Forschung zu beiden Themen finanziert hat.
Nicht jeder ist so verliebt. Skeptiker weisen darauf hin, dass monoklonale Antikörper nur wenige Wochen halten würden. Impfstoffe würden länger halten und weniger kosten – auch wenn sie weniger wirksam wären. Die Synthese, Infusion und Überwachung der Antikörperbehandlung könnte sich einfach als zu teuer erweisen, sagte Humphreys aus Stanford.
„Für Meth oder Kokain, für die wir keine Medikamente haben, könnten diese Kosten gerechtfertigt sein. Aber wer – ein Patient, ein privater Versicherer, Medicaid – wird das für Opioide bezahlen, wenn uns eine Reihe billigerer und wirksamerer Alternativen zur Verfügung stehen?“ sagte Humphreys.
Und es bleiben Fragen zu ob Benutzer mit dem höchsten Risiko einer Überdosierung überhaupt häufige Behandlungen wünschen würden. Fentanyl-Benutzer könnten auf ein anderes Opioid mit einer anderen chemischen Zusammensetzung umsteigen. Ein Kokainkonsument könnte umziehen zu einem anderen Stimulans wie Meth. Oder nehmen Sie viel mehr Kokain.
„Wenn jemand entschlossen ist, Kokain zu nehmen, kann er den Antikörper überwinden. Aber dafür müssen sie viel mehr Kokain konsumieren. Es wird also wirklich nur bei Menschen funktionieren, die motiviert sind, mit dem Rauchen aufzuhören“, sagte Andrew B. Norman, ein Forscher der University of Cincinnati, der einen monoklonalen Antikörper gegen Kokain entwickelt.
Die Suche nach einer Behandlung des Meth-Konsums
Klinische Studien für eine Behandlung mit monoklonalen Antikörpern gegen Meth, das zu Überdosierungen führt, die nichts mit Opioiden zu tun haben, sind weiter fortgeschritten auslösen. Bei einem chronischen Konsumenten, der zu viel Meth einnimmt, kann es zu Unruhe oder Paranoia, erhöhter Körpertemperatur, Brustschmerzen, schneller Herzfrequenz und Herzversagen kommen.
InterveXion Therapeutics, ein Biotech-Unternehmen in Little Rock, hat rund 60 Millionen US-Dollar an Bundesmitteln erhalten und zwei Phase-2-Studien abgeschlossen. In einer Studie wurden Dutzenden von Teilnehmern kleine Dosen Meth zusammen mit dem Antikörper verabreicht, um zu messen, wie dieser die Konzentration des Stimulans verändert.
Forscher fanden heraus, dass der Meth-Spiegel im Blutkreislauf tatsächlich anstieg, ein Signal dafür, dass die Antikörper Meth-Moleküle aus dem Gehirn und dem Herzen zogen, sagte W. Brooks Gentry, der Chief Medical Officer des Unternehmens. Die Moleküle verlassen dann den Blutkreislauf und werden schließlich über Leber und Niere verstoffwechselt, sagte er.
Eine weitere Studie zur Behandlung mit monoklonalem Meth wird in Verbindung mit einer kognitiven Verhaltenstherapie durchgeführt.
Gentry warnte, dass der Antikörper darauf ausgelegt sei, die Auswirkungen von Meth und nicht das Verlangen deutlich zu reduzieren.
„Wir versuchen, die Anzahl der Versuche zu verringern [patients] Ich muss mit dem Konsum aufhören“, sagte Gentry. „Sie erhalten nicht die positiven verstärkenden Effekte. Es fühlt sich an, als hätten sie nichts genommen.“
Das Unternehmen schätzt, dass es mindestens fünf weitere Jahre und zusätzliche Studien dauern würde, bis die behördliche Genehmigung eingeholt wird. Gentry sagte, es sei zwar noch zu früh, um vorherzusagen, wie viel eine Infusion kosten könnte Bei einer zukünftigen Genehmigung könnte es derzeit zwischen 1.500 und 2.000 US-Dollar liegen.
Cessation Therapeutics wirbt mit seinem monoklonalen Antikörper als Möglichkeit, Überdosierungen von Fentanyl und verwandten Substanzen zu verhindern. Laut einer Analyse der Washington Post ist Fentanyl – bis zu 50-mal stärker als Heroin – die häufigste Todesursache für Amerikaner zwischen 18 und 49 Jahren. Laut Bundesumfragedaten aus dem Jahr 2021 litten schätzungsweise 5,6 Millionen Menschen über 12 Jahren an einer Opioidkonsumstörung.
Opioide binden an Gehirnrezeptoren und können die Atmung verlangsamen oder stoppen und zum Tod führen. Der monoklonale Antikörper würde sich an Fentanylmoleküle binden, bevor diese durch die Schicht aus fest verschlossenen Zellen schlüpfen können, die verhindert, dass Substanzen in das Gehirn gelangen, sagte Barrett, der wissenschaftliche Leiter des Unternehmens.
Die Antikörper würden auch Moleküle herausschneiden, die es ins Gehirn schaffen, und so eine Überdosis rückgängig machen, sagte er. Experten sagen, dass die Behandlung für den Notfall nicht realistisch sei. Naloxon wird häufig in einem jetzt rezeptfreien Nasenspray eingesetzt und wird häufig von Rettungskräften, Familienangehörigen und sogar Passanten verwendet, um Benutzer schnell wiederzubeleben.
Stattdessen, so Barrett, stellen sich die Forscher die Antikörper als eine zusätzliche Schutzschicht vor, die künftige Überdosierungen verhindern und als Ergänzung zu Behandlungsmedikamenten fungieren wird.
Die am 18. Oktober angekündigte Bundesfinanzierung – die zu den zuvor für die Erforschung der Infusionen gewährten 7,1 Millionen US-Dollar hinzukommt, die die FDA im Juli für eine erste klinische Studie genehmigt hat – würde die Erforschung eines monoklonalen Antikörpers finanzieren, der durch Spritzen verabreicht werden könnte. Wissenschaftler vom Integrative Neurochemistry Laboratory am McLean Hospital, einer psychiatrischen Klinik in Boston, wird den Antikörper an Tieren testen.
Bisher haben sechs Probanden ohne Suchtprobleme den Antikörper erhalten. Es seien keine Nebenwirkungen aufgetreten, obwohl die Daten noch nicht veröffentlicht worden seien, sagte Barrett. Eine zweite Versuchsphase würde die Verabreichung des Antikörpers und die anschließende Verabreichung von Fentanyl in medizinischer Qualität an gesunde Teilnehmer beinhalten. Eine „zulassungsrelevante“ Studie würde Patienten einbeziehen, die bereits darunter leiden Opioidkonsum. Sollten die Versuche erfolgreich sein, könnte das Unternehmen die FDA bis zur ersten Hälfte des Jahres 2026 um eine beschleunigte Zulassung bitten, sagte Barrett.