In einer neuen Studie veröffentlicht in ZellberichteForscher haben einen hochentwickelten systembiologischen Ansatz entwickelt, der künstliche Intelligenz (KI), Genetik und Multi-Omics-Analysen kombiniert, um zu untersuchen, wie von Darmbakterien produzierte Metaboliten die Alzheimer-Krankheit beeinflussen könnten.
Die Studie identifiziert spezifische Rezeptoren im menschlichen Körper, mit denen diese Metaboliten interagieren, und eröffnet möglicherweise neue Möglichkeiten für therapeutische Interventionen. Diese bedeutende Erkenntnis könnte zur Entwicklung neuartiger Medikamente führen, die auf diese Wechselwirkungen abzielen, und Hoffnung für die Behandlung oder sogar Vorbeugung der Alzheimer-Krankheit geben.
Die Alzheimer-Krankheit ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die vor allem ältere Erwachsene betrifft und durch den Rückgang kognitiver Funktionen wie Gedächtnis und logisches Denken gekennzeichnet ist. Es ist durch die Anhäufung von Amyloid-Beta-Plaques und Tau-Proteinknäueln im Gehirn gekennzeichnet, die die Nervenfunktion beeinträchtigen und zum Zelltod führen.
Die genaue Ursache von Alzheimer ist nicht vollständig geklärt, es wird jedoch angenommen, dass es sich dabei um eine Kombination aus genetischen Faktoren, Lebensstil und Umweltfaktoren handelt, die sich im Laufe der Zeit auf das Gehirn auswirken. Mit fortschreitender Krankheit beeinträchtigt sie das tägliche Leben und die Unabhängigkeit erheblich und ist damit eine der häufigsten Ursachen für Demenz bei älteren Menschen.
Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit im Verlauf der Krankheit Veränderungen in ihren Darmbakterien auftreten. Diese Bakterien produzieren Metaboliten, die die Gesundheit des Gehirns beeinflussen und möglicherweise zur Entstehung der Krankheit beitragen können. Die spezifischen Wirkungswege dieser Metaboliten blieben jedoch weitgehend ein Rätsel.
Diese Wissenslücke war Anlass für die neue Studie, deren Ziel es ist, die Wechselwirkungen zwischen diesen Metaboliten und den menschlichen Rezeptoren, auf die sie wirken, zu untersuchen. Die Studie wurde von Feixiong Cheng und seinem Team durchgeführt und brachte Experten des Cleveland Clinic Genome Center, des Luo Ruvo Center for Brain Health und des Center for Microbiome and Human Health zusammen.
Die Forscher analysierten über eine Million potenzieller Metabolit-Rezeptor-Paare mithilfe von Algorithmen für maschinelles Lernen, um Interaktionen vorherzusagen, die die Krankheit am wahrscheinlichsten beeinflussen. Genetische Daten, einschließlich der Mendelschen Randomisierung, ergänzten diese Vorhersagen durch die Beurteilung der Kausalität und der Rezeptorbeteiligung.
„Darmmetaboliten sind der Schlüssel zu vielen physiologischen Prozessen in unserem Körper, und für jeden Schlüssel gibt es ein Schloss für die menschliche Gesundheit und Krankheit“, sagte Cheng. „Das Problem besteht darin, dass wir Zehntausende Rezeptoren und Tausende Metaboliten in unserem System haben. Daher war es langwierig und kostspielig, manuell herauszufinden, welcher Schlüssel in welches Schloss passt. Deshalb haben wir uns für den Einsatz von KI entschieden.“
Die Studie umfasste auch eine experimentelle Validierung mit Neuronen von Alzheimer-Patienten, bei denen spezifische Metaboliten auf ihre Auswirkungen auf den Tau-Proteinspiegel getestet wurden, einem wichtigen Biomarker für das Fortschreiten der Krankheit. Dieser vielschichtige Ansatz ermöglichte es den Forschern, signifikante Wechselwirkungen innerhalb der Darm-Hirn-Achse abzubilden und so Aufschluss über potenzielle therapeutische Ziele für die Alzheimer-Krankheit zu geben.
Eines der auffälligsten Ergebnisse der Studie war die Identifizierung spezifischer G-Protein-gekoppelter Rezeptoren (GPCRs), die mit Metaboliten interagieren, die von Darmbakterien produziert werden. Die Forscher konzentrierten sich auf seltene GPCRs – Rezeptoren, deren natürliche Aktivatoren unbekannt sind – und entdeckten, dass bestimmte Metaboliten diese Rezeptoren aktivieren können. Dieser Befund ist besonders faszinierend, da er neue Wege für die Arzneimittelentwicklung eröffnet und auf diese Rezeptoren abzielt, um deren Aktivität möglicherweise zugunsten der Krankheitsprävention oder -milderung zu modulieren.
Unter den untersuchten Metaboliten stachen Phenethylamin und Agmatin aufgrund ihrer Wirkung auf Tau-Proteine hervor, die am neurologischen Abbau beteiligt sind, der für die Alzheimer-Krankheit charakteristisch ist. Die Studie zeigte, dass diese Metaboliten den Gehalt an phosphorylierten Tau-Proteinen in Neuronen von Alzheimer-Patienten signifikant verändern können. Insbesondere Agmatin zeigte eine schützende Wirkung, indem es die schädliche Tau-Phosphorylierung reduzierte, was darauf hindeutet, dass es ein potenzieller Kandidat für die therapeutische Entwicklung sein könnte.
Die Anwendung maschineller Lernmodelle war ausschlaggebend für die Vorhersage der Wechselwirkungen zwischen über einer Million Metabolit-Rezeptor-Paaren. Dieser Hochdurchsatzansatz vereinfachte nicht nur die Identifizierung relevanter Wechselwirkungen, sondern verbesserte auch das Verständnis der komplexen Mechanismen, durch die Darmmikrobiota die Gehirngesundheit beeinflussen können. Durch die Integration genetischer Analysen und experimenteller Daten konnten die Forscher diese Vorhersagen validieren und ihr Verständnis der Darm-Hirn-Achse im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit verfeinern.
Die Autoren der Studie sind zwar vielversprechend, erkennen jedoch mehrere Einschränkungen an. Aufgrund der Komplexität der Darm-Hirn-Achse sind die Ergebnisse vorläufig und bedürfen einer weiteren Validierung durch experimentelle und klinische Studien. Zukünftige Forschung muss diese Wechselwirkungen in lebenden Organismen bestätigen und das therapeutische Potenzial der Modulation dieser Wege untersuchen.
Darüber hinaus konzentrierte sich die Studie hauptsächlich auf die biochemischen Wechselwirkungen auf molekularer Ebene, ohne die umfassenderen physiologischen und Umweltfaktoren zu berücksichtigen, die diese Prozesse in einem lebenden System beeinflussen könnten.
Dennoch hat die Forschung einen wertvollen Rahmen für das Verständnis geliefert, wie Metaboliten aus Darmbakterien die Gesundheit und Krankheit des Gehirns beeinflussen könnten. Die Auswirkungen dieser Erkenntnisse gehen über die Alzheimer-Krankheit hinaus, da die Methoden und Erkenntnisse möglicherweise auf andere neurologische und systemische Erkrankungen angewendet werden könnten, die durch die Darmmikrobiota beeinflusst werden.
„Wir haben uns speziell auf die Alzheimer-Krankheit konzentriert, aber Metaboliten-Rezeptor-Wechselwirkungen spielen bei fast jeder Krankheit, an der Darmmikroben beteiligt sind, eine Rolle“, sagte Cheng. „Wir hoffen, dass unsere Methoden einen Rahmen bieten können, um das gesamte Gebiet der Metaboliten-assoziierten Krankheiten und der menschlichen Gesundheit voranzutreiben.“
Die Studie „Systematische Charakterisierung der Multi-Omics-Landschaft zwischen mikrobiellen Metaboliten im Darm und GPCRome bei der Alzheimer-Krankheit“ wurde von Yunguang Qiu, Yuan Hou, Dhruv Gohel, Yadi Zhou, Jielin Xu, Marina Bykova, Yuxin Yang und James B. Leverenz verfasst , Andrew A. Pieper, Ruth Nussinov, Jessica ZK Caldwell, J. Mark Brown und Feixiong Cheng.