Forscher können beispielsweise Zellen erzeugen, für deren Aktivierung die Anwesenheit von zwei Antigenen erforderlich ist (ein „Und“-Gatter), oder Zellen, die in Gegenwart eines der beiden Rezeptoren aktiviert werden (ein „Oder“-Gatter). „Sie können mehrere Eingaben für Ihre Zelle erstellen, genau wie es der Computer tun würde“, sagt Young. Mithilfe dieser Logik kann die T-Zelle dann entscheiden, ob sie auf eine Tumorzelle oder eine normale Zelle trifft. Es ähnelt eher der natürlichen Funktionsweise von T-Zellen: Sie verfügen über mehrere Eingänge sowie negative und positive Rückkopplungsschleifen.
Arsenal Bio ist eines der Unternehmen, die diesen „Logic Gate“-Ansatz verfolgen. Im Januar startete Arsenal eine klinische Studie, um eine CAR-T-Therapie gegen Eierstockkrebs zu testen.
Aber manchmal steht kein bestimmtes Protein oder keine bestimmte Gruppe von Proteinen zur Verfügung, auf die sich die Behandlung konzentrieren könnte. Wenn in diesem Fall keine tumorspezifischen Ziele vorhanden sind, können diese möglicherweise hinzugefügt werden. Im Oktober berichtete ein Forscherteam der Columbia University in Science, dass sie eine CAR-T-Therapie entwickelt hätten, die auf manipulierten Bakterien zur Markierung von Tumoren beruht. Die Forscher haben eine Reihe von Änderungen vorgenommen E coli um grün fluoreszierendes Protein zu transportieren und injizierte die Bakterien in Mäuse. Die Bakterien sammelten sich in den Tumoren der Tiere. Dann injizierten sie den Mäusen T-Zellen, die auf dieses grüne Protein abzielten. „Wir malen die Tumore grün und die T-Zellen können grün ‚sehen‘“, sagt Rosa Vincent, eine synthetische Biologin und Doktorandin an der Columbia University, die Erstautorin der Studie war.
Warum sich die Bakterien nur in Tumoren ansammeln, ist nicht ganz klar. Doch Vincent vermutet, dass es mit der Mikroumgebung des Tumors zusammenhängt. „Weil es so immunsupprimiert ist, ist es die perfekte, tolerante Umgebung für das Wachstum der Bakterien“, sagt sie. „Man braucht nur eine Zelle und sie wächst exponentiell. Wenn es sich hingegen in gesundem Gewebe ablagert, wird es vom Immunsystem sofort beseitigt.“ Diese Strategie ist noch nicht bereit für klinische Studien, aber das Team denkt bereits darüber nach, wie die Forschung vorangetrieben werden kann. Menschen reagieren empfindlicher auf Giftstoffe auf der Oberfläche als Mäuse E coli. „Das größte Risiko wird also eine Sepsis und ein toxischer Schock sein“, sagt sie. „Aber es gibt so viele technische Strategien, mit denen wir die Toxizität der Stämme reduzieren können.“
Ein natürlicher „Aus“-Schalter
Das Immunsystem zur Krebsbekämpfung zu nutzen, ist ein zweischneidiges Schwert. Die T-Zellen müssen stark genug sein, um bösartige Zellen zu zerstören. Wenn sie jedoch zu stark sind, können sie so viele Entzündungsmoleküle freisetzen, dass sie eine Entzündungsreaktion im ganzen Körper auslösen, die tödlich sein kann. Dieses als Zytokin-Freisetzungssyndrom bezeichnete Problem tritt sogar bei zugelassenen CAR-T-Therapien auf. In milden Fällen fühlt sich das Syndrom wie eine Grippe an, mit Muskelschmerzen, Gliederschmerzen und Fieber. Doch in schweren Fällen kann diese grassierende Entzündung gefährlich sein.
Die Balance zwischen Wirksamkeit und Toxizität zu finden, ist eine ständige Herausforderung für CAR-T-Therapien, und BioNTech muss noch die richtige Mischung finden. Bei mehr als der Hälfte der Teilnehmer der Studie der letzten Woche kam es zum Zytokin-Freisetzungssyndrom. Die meisten Ereignisse waren mild, es gab jedoch zwei schwerwiegendere Fälle des Syndroms, darunter ein Patient, der unter akuter Atemnot litt und Zeit auf der Intensivstation verbrachte. Aber die hohe Rate dieses Problems sei ironischerweise „irgendwie ein gutes Zeichen“, sagt Maus. Es zeigt, dass die Therapie wirkt.
Sicherzustellen, dass die T-Zellen nur auf Krebszellen abzielen, trägt dazu bei, CAR-T-Therapien sicherer zu machen, aber Ärzte möchten auch in der Lage sein, die T-Zellen einzudämmen, wenn sie beginnen, Schäden zu verursachen.
Young und seine Kollegen von Calibr haben eine umschaltbare CAR-T-Therapie entwickelt, die einen Antikörper zur Aktivierung der T-Zellen erfordert. Zunächst verabreichen Forscher den Antikörper, der an Krebszellen bindet. Als nächstes infundieren sie die T-Zellen, die aktiviert werden, wenn sie an den Antikörper binden. „Ohne den Antikörper zielen die CAR-T-Zellen auf nichts ab“, sagt Young. Und weil der Antikörper nicht länger als ein paar Tage anhält, „werden die CAR-T-Zellen einen natürlichen „Ausfall“ haben.“ Dies ermöglicht es den Forschern, eine Behandlung abzubrechen, wenn Nebenwirkungen auftreten.