Für harmlos gehaltene Mutationen erweisen sich als problematisch

Mutationen sind die Grundzutat der Evolution und sorgen für Variationen, die manchmal einen Organismus in seiner Umgebung erfolgreicher machen. Es wird jedoch erwartet, dass die meisten Mutationen neutral sind und keinen Einfluss auf die Fitness eines Organismus haben. Diese können unglaublich nützlich sein, da diese zufälligen Änderungen uns helfen, evolutionäre Beziehungen zu verfolgen, ohne uns Gedanken über die Selektion für oder gegen die Mutation machen zu müssen, die ihre Häufigkeit beeinflusst. Alle genetischen Abstammungstests sind zum Beispiel stark darauf angewiesen, das Vorhandensein dieser neutralen Mutationen zu verfolgen.

Aber diese Woche lieferte ein Artikel den Beweis, dass eine bedeutende Kategorie von Mutationen nicht so neutral ist, wie wir dachten. Der große Vorbehalt ist, dass die Studie in Hefe durchgeführt wurde, die in gewisser Weise ein seltsamer Organismus ist, also müssen wir sehen, ob die Ergebnisse in anderen gelten.

Wirklich neutral?

Einer der Gründe, warum die meisten Mutationen neutral sind, ist, dass der Großteil unserer DNA nichts Nützliches zu tun scheint. Nur wenige Prozent des menschlichen Genoms bestehen aus dem Teil der Gene, die Proteine ​​kodieren, und nur ein Teil der nahegelegenen DNA ist an der Kontrolle der Aktivität dieser Gene beteiligt. Außerhalb dieser Regionen bewirken Mutationen nicht viel, entweder weil die DNA dort keine Funktion hat oder weil die Funktion nicht sehr empfindlich auf eine genaue Abfolge von Basen in der DNA reagiert.

Aber selbst innerhalb der Teile von Genen, die für Proteine ​​​​kodieren, sollte die genaue Sequenz keine allzu große Rolle spielen. Die Aminosäure jedes Proteins wird durch eine Kombination von drei Basen in der DNA kodiert. Das bedeutet, dass es 64 mögliche Codes für Aminosäuren gibt – aber wir verwenden nur 20 verschiedene Aminosäuren. Als Ergebnis gibt es viel Redundanz im genetischen Code. Beispielsweise kodiert die Basenreihe ACG für die Aminosäure Threonin. So auch die Serie ACA. Und ACC. Insgesamt erhalten Sie mit vier verschiedenen Codes Threonin.

Das Wichtigste ist, dass alle vier Codes mit AC beginnen. Wenn Sie eine Mutation in einer dieser beiden Basen haben, erhalten Sie kein Threonin mehr. Aber wenn Sie eine Mutation an der dritten Position bekommen, spielt es keine Rolle – was auch immer Sie an der Basis ändern, Sie bekommen immer noch Threonin. Das sollte eine völlig neutrale Mutation sein. Und Forscher haben die Annahme verwendet, dass es neutral ist, um ihnen zu helfen, die Proteinentwicklung zu verfolgen.

Das ist die Annahme, die das neue Papier auf die Probe stellt.

Machen Sie alle Mutationen

Um neutrale Mutationen zu testen, begannen die Forscher mit einem Panel von 21 Hefegenen, die teilweise ausgewählt wurden, weil sie an einer Vielzahl von zellulären Aktivitäten beteiligt sind. Der andere Teil hinter ihrer Wahl ist, dass die Eliminierung dieser Gene die Hefe nicht tötet, sondern sie weniger gesund macht. Das sollte es einfacher machen, Teileffekte zu erkennen, bei denen die Mutation die Hefe weniger gesund macht.

Innerhalb dieses Abschnitts wählten die Forscher einen 150-Basen-Abschnitt in der DNA aus und nahmen jede einzelne mögliche Mutation vor, indem sie DNA-Editierung verwendeten, um einen Hefestamm herzustellen, der die Mutation trägt. Das sind insgesamt über 9.000 einzelne Hefestämme, von denen einige Mutationen tragen, die die Aminosäuresequenz verändern, und andere Mutationen, von denen wir erwarten würden, dass sie neutral sind. Aber natürlich war dies mit Laborarbeit verbunden, bei der die Dinge aus zufälligen, unbekannten Gründen nicht funktionierten, sodass sich die Forscher mit dem Testen von etwa 8.300 mutierten Hefestämmen begnügen mussten.

Der Test war ziemlich einfach. Werfen Sie gleiche Mengen normaler und mutierter Hefe in eine Flasche und lassen Sie sie ein wenig wachsen. Nehmen Sie dann Proben von der Population und überprüfen Sie die relativen Werte von normaler und mutierter Hefe. Wenn die Mutation die Fitness verringerte, würden Sie mehr normale Hefe sehen, wenn Sie die Flasche probieren.

Das galt für Mutationen, die eine Aminosäure veränderten. Diese sahen, dass ihre relative Fitness etwas abfiel, wenn auch nicht viel (ihre Fitness war 0,988 von der normalen Hefe). Aber die neutralen Mutationen waren nicht sonderlich anders – sie verringerten auch die Fitness der Hefe um einen winzigen Betrag im Vergleich zu einem normalen Stamm. Tatsächlich waren die Mutationen, die keine Aminosäuren veränderten, im Durchschnitt nicht von denen zu unterscheiden, die dies taten. Jenseits dieses Durchschnitts konnte man einen kleinen Unterschied feststellen. Es gab mehr Aminosäure-verändernde Mutationen, die einen stärkeren schädlichen Effekt auf die Fitness hatten, und mehr neutrale, die einen minimalen Effekt hatten. Aber es ist klar, dass die als Ganzes erwartete Klasse es nicht war.