Zusammenfassung: Die Reduktion der in der Mikroglia des Gehirns gefundenen INPP5D-Genvariante könnte dazu beitragen, das Risiko einer spät einsetzenden Alzheimer-Krankheit zu verringern.
Quelle: Universität von Indiana
Forscher der Indiana University School of Medicine untersuchen, wie die Reduktion einer in den Immunzellen des Gehirns gefundenen Genvariante das Risiko einer spät einsetzenden Alzheimer-Krankheit verringern könnte.
Das Forschungsteam unter der Leitung von Adrian Oblak, Ph.D., Assistenzprofessor für Radiologie und Bildgebungswissenschaften, und Peter Bor-Chian Lin, Ph.D. Kandidat im Medical Neuroscience Graduate Program am Stark Neurosciences Research Institute, veröffentlichten kürzlich ihre Ergebnisse in Alzheimer & Demenz.
Sie konzentrierten ihre Untersuchung auf INPP5D, ein Mikroglia-spezifisches Gen, das nachweislich das Risiko für die Entwicklung einer spät einsetzenden Alzheimer-Krankheit erhöht. Mikroglia sind die Immunzellen des Gehirns und es gibt mehrere Mikroglia-Gene, die mit Neurodegeneration in Verbindung stehen.
Oblak sagte, die früheren Daten des Teams zeigten, dass erhöhte Werte von INPP5D in Labormodellen der Alzheimer-Krankheit zu einer erhöhten Plaqueablagerung führten. Mit diesem Wissen wollten sie verstehen, wie die Verringerung der Expression von INPP5D die Pathogenese von Krankheiten regulieren könnte.
Unter Verwendung von Modellen im Labor reduzierten die Forscher die Expression des Gens um mindestens 50 % – Haplomangel genannt – anstatt die Expression des Gens vollständig auszuschalten, um die Behandlung von pharmakologischen Inhibitoren nachzuahmen, die auf INPP5D als therapeutische Strategien abzielen.
„INPP5D-Mangel erhöht die Aufnahme von Amyloid und Plaque-Engagement in Mikroglia“, sagte Oblak. „Darüber hinaus reguliert die Hemmung des Gens Mikrogliafunktionen und mildert die Amyloidpathologie, die wahrscheinlich durch die Aktivierung des TREM2-SYK-Signalwegs vermittelt wird.“
Der Genmangel führte auch zum Erhalt der kognitiven Funktion in den Labormodellen. Indem es die Expression des Gens im Gehirn reduzierte, schuf es eine weniger neurotoxische Umgebung und verbesserte die Bewegung von Mikroglia – die als erste Verteidigungslinie gegen Viren, toxische Materialien und beschädigte Neuronen fungieren – um Amyloidablagerungen und Plaques zu entfernen.
„Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Abschwächung der Funktion von INPP5D zu einer Schutzreaktion führen kann, indem das Krankheitsrisiko verringert und die Wirkung der durch Amyloid-Beta induzierten Pathogenese abgeschwächt wird“, sagte Lin.
Über diese Alzheimer-Krankheit und Neuigkeiten aus der Genetikforschung
Autor: Pressebüro
Quelle: Universität von Indiana
Kontakt: Pressestelle – Indiana University
Bild: Das Bild ist gemeinfrei
Ursprüngliche Forschung: Uneingeschränkter Zugang.
„INPP5D-Mangel schwächt Amyloid-Pathologie in einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit ab“ von Peter Bor-Chian Lin et al. Alzheimer & Demenz
Siehe auch
Abstrakt
INPP5D-Mangel schwächt Amyloid-Pathologie in einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit ab
Einführung
Inosit-Polyphosphat-5-Phosphatase (INPP5D) ist eine mit Mikroglia angereicherte Lipidphosphatase im zentralen Nervensystem. Eine nicht codierende Variante (rs35349669) in INPP5D erhöht das Risiko für die Alzheimer-Krankheit (AD), und eine erhöhte INPP5D-Expression ist mit einer erhöhten Plaqueablagerung verbunden. INPP5D reguliert die Signalübertragung über mehrere Oberflächenrezeptoren von Mikrogliazellen negativ, einschließlich des auslösenden Rezeptors, der auf myeloiden Zellen 2 (TREM2) exprimiert wird; jedoch die Auswirkungen von INPP5D Hemmung der AD-Pathologie bleibt unklar.
Methoden
Wir haben das 5xFAD-Mausmodell der Amyloidose verwendet, um zu beurteilen, wie Inpp5d Haplomangel reguliert die Amyloid-Pathogenese.
Ergebnisse
Inpp5d Haplomangel stört die mikrogliaalen intrazellulären Signalwege, die die Immunantwort regulieren, einschließlich Phagozytose und Beseitigung von Amyloid Beta (Aβ). Es ist wichtig sich das zu merken Inpp5d Haploinsuffizienz führt zum Erhalt der kognitiven Funktion. Die räumliche Transkriptomanalyse ergab, dass sich die Pfade durch veränderten Inpp5d Haploinsuffizienz hängen mit der synaptischen Regulation und der Aktivierung von Immunzellen zusammen.
Fazit
Das zeigen diese Daten Inpp5d Haplomangel verbessert die Mikrogliafunktionen durch Erhöhung der Plaque-Clearance und erhält die kognitiven Fähigkeiten bei 5xFAD-Mäusen. Die Hemmung von INPP5D ist eine mögliche therapeutische Strategie für AD.