Eine bahnbrechende Behandlung für klinische Depressionen

Esketamin hat in einer großen klinischen Studie vielversprechende Ergebnisse gezeigt und sich als wirksamer als Standardbehandlungen bei behandlungsresistenter Depression erwiesen.

Die behandlungsresistente Depression (TRD) ist eine besonders herausfordernde Form einer schweren depressiven Störung. Albino Oliveira-Maia, Leiter der Neuropsychiatrie-Abteilung der Champalimaud-Stiftung und nationaler Koordinator der Studie für Portugal, erklärt: „TRD ist definiert als das Fortbestehen depressiver Symptome trotz ausreichender Einnahme von mindestens zwei verschiedenen Antidepressiva.“ Trotz wiederholter Therapieversuche bleiben die depressiven Symptome dieser Patienten bestehen.

In der Vergangenheit stellte TRD eine große Herausforderung dar. Eine Studie des National Institute of Mental Health (NIMH) ergab, dass zwar bei einem Drittel der Patienten mit Depressionen bei der Erstbehandlung eine Besserung eintrat, bei den Folgebehandlungen jedoch die Erfolge zurückgingen und nur 10–15 % bei der dritten Behandlung eine Besserung erreichten. Diese harte Realität verstärkt den Bedarf an wirksameren Interventionsstrategien.

Esketamin: Eine mögliche Lösung für TRD

Janssen entwickelte Esketamin-Nasenspray, eine aus Ketamin gewonnene Formulierung, die in mehreren klinischen Studien eine überlegene Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo gezeigt hat. Es hat außerdem die Zulassung der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) in den USA und der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) in Europa erhalten. Aber warum besteht auf dem bereits überfüllten Markt für Antidepressiva Bedarf an einem weiteren Medikament und einer weiteren Studie zu Esketamin NS?

Oliveira-Maia bringt es auf den Punkt: „Obwohl es viele Behandlungsmöglichkeiten für Depressionen gibt, mangelt es an medikamentösen Optionen, die speziell auf TRD zugeschnitten sind.“ Darüber hinaus müssen Arzneimittelhersteller einen deutlichen Vorteil gegenüber bestehenden Behandlungsmodalitäten nachweisen, um Klinikern und Patienten bei ihrer Entscheidungsfindung zu helfen und um von Krankenkassen und Regierungen übernommen zu werden, was die Beweggründe dieser Studie unterstreicht.“

Direkter Vergleich: Esketamin vs. Quetiapin

In der Studie wurde Esketamin NS mit oralem Quetiapin XR verglichen, einem atypischen Antipsychotikum, das ursprünglich für Erkrankungen wie Schizophrenie zugelassen war, aber mit behördlicher Genehmigung zunehmend als Zusatzbehandlung für schwer behandelbare Depressionsepisoden eingesetzt wird. Oliveira-Maia stellt fest: „Quetiapin ist derzeit eines der wenigen alternativen Medikamente, die als Zusatzmedikation für Patienten mit einer schweren depressiven Episode und unzureichendem Ansprechen auf eine laufende Antidepressivumbehandlung zugelassen sind.“

Die Studie war so konzipiert, dass sie reale Bedingungen nachahmte, und war offen, was bedeutete, dass sowohl Gesundheitsdienstleister als auch Patienten über die verwendeten Medikamente informiert waren. Darüber hinaus war ein doppelblinder Ansatz angesichts des Potenzials von Esketamin NS für akute dissoziative Wirkungen unpraktisch. Wichtig ist jedoch, dass die Wirksamkeitsbewertungen vor Ort von unabhängigen Gutachtern durchgeführt wurden, die keinen Einblick in die Zuordnung der Versuchsgruppen hatten. Im Rahmen der multizentrischen internationalen Studie wurden über 800 Patienten untersucht, von denen über 600 die strengen Zulassungskriterien für TRD erfüllten und anschließend in die Studie aufgenommen wurden.

Die Studienteilnehmer wurden in zwei Kohorten aufgeteilt: Eine verabreichte sich Quetiapin XR zu Hause selbst, während die andere unter Krankenhausaufsicht Esketamin NS erhielt. Gleichzeitig setzten beide Gruppen ihre letzte Antidepressivum-Therapie mit einem herkömmlichen Antidepressivum fort, entweder einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI, zum Beispiel Fluoxetin) oder einem Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI, zum Beispiel Venlafaxin). „Die Studie dauerte 32 Wochen, was länger ist als bei typischen Studien“, sagt Oliveira-Maia. „Dadurch konnten wir sowohl kurzfristige als auch langfristige Behandlungsergebnisse beurteilen. Während dieser Zeit haben wir die Reaktionen der Teilnehmer, Nebenwirkungen und die Gesamtwirksamkeit der Medikamente genau überwacht.“

Oliveira-Maia führt aus: „Wir wollten herausfinden, ob bei Patienten unter Esketamin NS im Vergleich zu Patienten unter Quetiapin XR eine größere Wahrscheinlichkeit besteht, dass sie nach acht Wochen eine Remission erreichen – was im Wesentlichen einer Beseitigung der Symptome entspricht.“ Unter denjenigen, die diese Remission nach zwei Monaten erreichten, wollten wir die Auswirkungen einer fortgesetzten Behandlung auf die Verhinderung von Rückfällen in beiden Armen bis zum Abschluss der Studie nach 32 Wochen ermitteln.“

Enthüllung der Ergebnisse

Die Ergebnisse? Nach 8 Wochen übertrafen beide Gruppen die in der NIMH-Studie festgestellte Remissionsrate von 10–15 %, wie in der veröffentlicht New England Journal of Medicine. Bemerkenswerterweise erreichten 27,1 % der Patienten unter Esketamin NS eine Remission, verglichen mit 17,6 % unter Quetiapin XR, wobei beide Gruppen die Behandlung mit einem herkömmlichen Antidepressivum (entweder einem SSRI oder einem SNRI) fortsetzten. Noch aussagekräftiger waren die Langzeitdaten. Der Anteil der Patienten, die in Woche 8 eine Remission erreichten und diese ohne Rückfall bis Woche 32 aufrechterhielten, betrug 21,7 % in der Esketamin-NS-Gruppe und 14,1 % in der Quetiapin-XR-Gruppe.

Am bemerkenswertesten war für die Autoren der deutliche Anstieg der Remissionsraten nach der ersten achtwöchigen Anfangsphase. Oliveira-Maia bemerkte: „Wäre dieser Versuch nach acht Wochen abgeschlossen, wären die Ergebnisse recht interessant, aber nicht bemerkenswert.“ Die 32-Wochen-Daten erzählen jedoch eine andere Geschichte.“ Zu diesem Zeitpunkt hatte etwa die Hälfte der Patienten, die weiterhin mit Esketamin NS behandelt wurden – einschließlich derjenigen, die bis Woche acht keine Remission erreichten – eine Remission erreicht. Im Gegensatz dazu erreichte nur ein Drittel derjenigen, die weiterhin Quetiapin XR einnahmen, diesen Zustand.

Neben der therapeutischen Wirksamkeit wurden auch Sicherheitsparameter kritisch beurteilt. Beide Behandlungsoptionen verzeichneten sehr niedrige Raten schwerer unerwünschter Ereignisse wie Mortalität oder Suizidgedanken. Bei der Untersuchung weniger schwerwiegender Nebenwirkungen traten jedoch Patienten in der Esketamin-NS-Gruppe häufiger auf als diejenigen in der Quetiapin-XR-Gruppe. „Angesichts der dissoziativen Eigenschaften von Esketamin war dies zu erwarten“, sagt Oliveira-Maia. „Interessanterweise war die Rate der Patienten, die die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, bei Esketamin NS tatsächlich niedriger als bei Quetiapin XR, was darauf hindeutet, dass Esketamin NS auf dem Papier zwar mehr Nebenwirkungen haben könnte, die durch Quetiapin verursachten jedoch weniger erträglich waren.“

Der Weg in die Zukunft: Implikationen und zukünftige Richtungen

Die Ergebnisse sind vielversprechend für Patienten, die mit TRD zu kämpfen haben. Doch wie Oliveira-Maia betont: „Die eigentliche Herausforderung besteht darin, von der Forschung zur Politik zu wechseln.“ Die Wirkung von Esketamin NS kann nur dann realisiert werden, wenn Patienten leicht darauf zugreifen können.“ Derzeit gibt es in Portugal und vielen anderen Ländern nur begrenzten Zugang zu zugelassenen, evidenzbasierten Behandlungen für TRD, darunter Esketamin, aber auch Elektrokrampftherapie und transkranielle Magnetstimulation (TMS). „Kontinuierliche Forschung und starke Interessenvertretung sind erforderlich, um sicherzustellen, dass die Behandlungen die Patienten erreichen, die sie benötigen.“

Mit Blick auf die Zukunft bleibt Oliveira-Maia optimistisch. „Unsere zukünftigen Forschungsbemühungen zielen darauf ab, prädiktive Marker für das Ansprechen auf die Behandlung zu ermitteln. Darüber hinaus wollen wir Möglichkeiten zur Verbesserung und Aufrechterhaltung der Remissionsraten untersuchen, einschließlich der möglichen Rolle der Psychotherapie. TMS steht ebenfalls ganz oben auf unserer Liste für zukünftige Erkundungen. Der wissenschaftliche Fortschritt muss jedoch mit proaktiven politischen Maßnahmen und konkreten staatlichen Maßnahmen einhergehen. Letztendlich ist es unser Ziel, eine Gesundheitslandschaft zu schaffen, in der Patienten nicht auf minderwertige, nicht evidenzbasierte Behandlungen angewiesen sind, weil sie keinen Zugang zu wirksameren Optionen haben.“

Referenz: „Esketamin-Nasenspray versus Quetiapin bei behandlungsresistenter Depression“ von Andreas Reif, Istvan Bitter, Jozefien Buyze, Kerstin Cebulla, Richard Frey, Dong-Jing Fu, Tetsuro Ito, Yerkebulan Kambarov, Pierre-Michel Llorca, Albino J. Oliveira -Maia, Thomas Messer, Siobhán Mulhern-Haughey, Benoît Rive, Christian von Holt, Allan H. Young und Yordan Godinov, 3. Oktober 2023, New England Journal of Medicine.
DOI: 10.1056/NEJMoa2304145