Wenn eine Zelle spürt, dass sie von einem Virus infiziert wurde, weiß sie im Allgemeinen, dass sie dem Untergang geweiht ist. Bald wird es von der immunologischen Patrouille des Körpers gesprengt oder vom Eindringling selbst zur Detonation gebracht. Also spielt die sterbende Zelle ihren Trumpf aus: Sie blökt mikroskopisch kleine Schreie, dass die Gefahr nahe ist.
Diese interzellulären Botschaften, die von Molekülen namens Interferonen weitergeleitet werden, dienen als Warnsignal für Zellen in der Nähe: „‚Sie werden gleich infiziert; Es ist an der Zeit, dass Sie einen antiviralen Zustand aufbauen’“, sagt Juliet Morrison, Immunologin an der UC Riverside. Die Empfängerzellen fangen an, die Luken zu versiegeln, indem sie Hunderte von Genen einschalten, die ihnen helfen, eine Reihe von Abwehrproteinen herauszupumpen. Starke, schlagkräftige Interferon-Reaktionen sind für eine frühe Viruskontrolle unerlässlich und fungieren als „erste Verteidigungslinie“, die innerhalb von Minuten oder Stunden online geht, sagt Mario Santiago, Immunologe am Anschutz Medical Campus der University of Colorado. Im besten Fall können Interferone die Infektion so schnell eindämmen, dass der Rest des Immunsystems kaum eingreifen muss.
Viren geben sich natürlich nicht damit zufrieden, dies zuzulassen. So ziemlich alle von ihnen, einschließlich SARS-CoV-2, sind verdammt gut darin, die Interferon-Signalübertragung zu beeinträchtigen oder ihren Weg um die virusblockierenden Schilde herum zu finden, die Zellen aufbauen, nachdem sie diesen molekularen Rufen gefolgt sind. Und wenn neue Coronavirus-Varianten auftauchen, verbessern sie möglicherweise stetig ihre Fähigkeit, dem Schlag von Interferonen zu widerstehen – was es den Mikroben vielleicht leichter macht, sich innerhalb und zwischen Körpern auszubreiten oder ernstere Krankheiten auszulösen.
Diese Entwicklung mag Ihnen bekannt vorkommen: Während sich das Coronavirus weiterentwickelt hat, bestand einer seiner wichtigsten Schritte darin, den Antikörpern, die Impfstoffe und vergangene Infektionen hervorrufen, wiederholt auszuweichen. Aber es gibt einen entscheidenden Unterschied. Obwohl Antikörper stark sind, sind die meisten in der Lage, nur einen superspezifischen Teil des Körpers eines einzelnen Krankheitserregers zu erkennen und sich daran festzuhalten. Interferone hingegen sind die ultimativen Generalisten, eine Reihe von Einbruchsalarmen. Selbst wenn der Körper noch nie zuvor einen bestimmten Erreger gesehen hat und keine relevanten Antikörper vorhanden sind, produzieren Zellen Interferone, sobald sie erkennen, dass ein Virus in der Nähe ist – „alle Viren“, sagt Eleanor Fish, Immunologin an der University of Toronto . “Es spielt keine Rolle, was das Virus ist, es spielt keine Rolle, wo es hereinkommt.”
Einmal gewarnt, springen interferonisierte Zellen in Aktion. Sie werden ihr Äußeres verstärken; eine molekulare Schere schärfen, die die Mikrobe in Stücke hacken kann, sollte sie hineingelangen; und klebrige Substanzen heraufbeschwören, die die Nachkommen des Virus am Austritt hindern können. All dies verschafft dem Immunsystem Zeit, um, wiederum mit Hilfe von Interferonen, präzisere Kämpfer wie B-Zellen und T-Zellen zu wecken.
Aber dieses System ist nicht narrensicher. Einige Viren verbergen ihre Innereien vor Zellsensoren, sodass die entsprechenden Alarmdrähte niemals ausgelöst werden. Andere zerstören die Zahnräder, die das Interferonsystem zum Anlassen bringen, sodass die Warnsignale nie gesendet werden. Besonders widerstandsfähigen Viren macht es vielleicht nicht einmal etwas aus, wenn Interferon-Botschaften ausgesendet werden, weil sie in der Lage sind, sich gegen die vielen Abwehrkräfte zu wappnen, die die Moleküle in anderen Zellen aufstellen. Strategien wie diese sind so ziemlich allgegenwärtig, weil sie so entscheidend für den Erfolg von Krankheitserregern sind. „Ich fordere Sie heraus, irgendein Virus zu identifizieren, das in seinem Genom keine Faktoren hat, die die Interferon-Antwort blockieren“, sagte Fish zu mir.
Das ist aus unserer Sicht nicht optimal. Entgleisen diese frühen Reaktionen und „es gibt einen Dominoeffekt“, sagt Vineet Menachery, ein Coronavirologe an der medizinischen Abteilung der Universität von Texas. Mehr Zellen werden infiziert; Antikörper- und T-Zell-Antworten bleiben zurück, selbst wenn sich Viruspartikel weiter ausbreiten. Irgendwann wird der Körper vielleicht schlau und versucht, aufzuholen. Aber bis dahin kann es zu spät sein. Die Hauptlast der viralen Replikation könnte vorbei sein und es dem Immunwahn überlassen, einen Großteil seiner Verwüstung stattdessen auf unser eigenes Gewebe zu lenken.
Interferone können also das Schicksal eines Wirtes entscheiden oder brechen. Forscher haben herausgefunden, dass Menschen, deren Interferone nach der Ansteckung mit dem Coronavirus schwach oder verzögert sind, mit weitaus größerer Wahrscheinlichkeit sehr schwer krank werden. Andere haben ähnliche Probleme, wenn ihr Immunsystem fehlgeleitete Antikörper produziert, die Interferone angreifen und zerstören, während sie versuchen, Nachrichten zwischen Zellen zu übermitteln. Interferone spielen auch eine sehr dramatische Rolle bei der Bekämpfung der Viren, die Dengue und Gelbfieber verursachen. Diese Krankheitserreger werden schnell von Nagetier-Interferonen bekämpft und machen diese Tiere niemals krank, sagte mir Morrison. Bei Menschen haben die Mikroben jedoch Wege gefunden, um die Moleküle zu dämpfen – ein wichtiger Grund, warum sie solch schwächende und tödliche Krankheiten verursachen.
Coronaviren sind im Allgemeinen Profis bei der Sabotage von Interferonen. Zu den mächtigsten gehört MERS, das in der Interferon-Fließband „einfach alles abschaltet“, sagt Susan Weiss, Koronavirologin an der University of Pennsylvania. Das stellt im Wesentlichen sicher, dass fast keine Interferone freigesetzt werden, selbst wenn Virusklumpen herumwühlen, ein Abbau der Abwehrkräfte, der wahrscheinlich zur erheblichen Sterblichkeitsrate von MERS beiträgt. Weiss glaubt nicht, dass SARS-CoV-2 seinen Cousin in dieser Hinsicht in absehbarer Zeit kopieren wird. Das Virus hat eine gewisse Fähigkeit, die Interferonproduktion anzukurbeln, aber es würde eine viel mehr, sagte sie mir, um das System zum Schweigen zu bringen, wie es MERS getan hat.
Dennoch scheint SARS-CoV-2 seine eigenen kleinen, zaghaften Schritte in Richtung Interferon-Zensur zu machen. Seit Monaten untersuchen mehrere Forschergruppen, darunter Santiago von CU Anschutz, wie gut das Virus in Zellen eindringen und sich in Zellen vermehren kann, die Interferonen ausgesetzt waren. Neuere Varianten wie Delta und Omicron scheinen besser darin zu sein, diese verstärkten Zellen zu infiltrieren als einige Versionen, die ihnen vorausgegangen sind – ein Hinweis darauf, dass diese Resistenz dazu beitragen könnte, dass neue Iterationen des Virus den Globus erobern und wiederholte Runden verursachen von Krankheit.
Der Anstieg der Widerstandsfähigkeit von SARS-CoV-2 scheint nicht massiv zu sein – eher „am Rande“ der Verbesserung des Infektionserfolgs, sagte Menachery mir. Die Antikörperumgehung könnte beispielsweise die dominierende Rolle dabei spielen, dass sich das Virus ausbreitet und mehr Menschen krank werden. Dennoch wirft das Muster, das sich entfaltet, eine beunruhigende Frage auf, sagte mir Santiago. Die Wirksamkeit von Interferonen gegen das Virus scheint bereits langsam, aber sicher untergraben zu werden; „Was wäre, wenn das Virus irgendwann in der Zukunft zu einem wird viel widerstandsfähiger?” Die Herausforderung, COVID zu bewältigen, sei es durch Impfstoffe oder Virostatika, könnte unverhältnismäßig stark ansteigen. Und anders als bei der Antikörperumgehung können wir bei der Interferonresistenz „nichts tun, um dagegen zu impfen“, sagte mir Menachery.
Dennoch gibt es wahrscheinlich eine Obergrenze dafür, wie interferonresistent das Coronavirus werden kann. Schließlich könnten wiederholte Versuche, unsere Alarmsysteme zu deaktivieren, das Infektionspotenzial des Virus oder die Geschwindigkeit, mit der es sich ausbreitet, „auf Kosten“ bringen, sagte mir Morrison. Interferone sind auch extrem vielfältig und haben Redundanzen unter sich. Sollte ein Geschmack von einem Krankheitserreger durcheinander gebracht werden, würde ein anderer wahrscheinlich helfen, die Lücken zu füllen.
Viele Forscher, wie Fish, testen auch interferonbasierte Behandlungen bei Menschen, die vor kurzem mit dem Coronavirus infiziert oder ihm ausgesetzt waren. Mehrere dieser Studien haben zu gemischten oder enttäuschenden Ergebnissen geführt. Trotzdem „gibt es meiner Meinung nach allen Grund zu der Annahme, dass Interferone in irgendeiner Form immer noch wirksam sein werden“, sagt Eric Poeschla, Santiagos Mitarbeiter an der CU Anschutz, sobald die Wissenschaftler das Timing, das Rezept und die Dosis festgelegt haben. Die Moleküle sind schließlich die antiviralen Mittel der Natur zum Selbermachen.
Damit sich ein solches Wagnis auszahlt, ist die virale Evolution – und damit viral Übertragung-müssen in gewisser Weise in Schach gehalten werden. SARS-CoV-2 hat einen immensen Spielraum in seinem Genom; Ihm weniger Übung zu geben, uns zu infizieren, ist eine der einfachsten Möglichkeiten, seinen Selbstverbesserungs-Kick zu stoppen. „Jeder Replikationszyklus ist eine Gelegenheit“, sagte Menachery mir, damit das Virus seine MO weiter verfeinern kann.