Eine neuartige Behandlungsstrategie mit personalisierter Zelltherapie verbessert das progressionsfreie Überleben im Vergleich zur Standard-Immuntherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom signifikant, laut bahnbrechenden Ergebnissen, die auf dem ESMO-Kongress 2022 aus der Phase-3-Studie M14TIL berichtet wurden.
„Diese Studie zeigt zum ersten Mal in einer randomisierten, kontrollierten Studie, dass die Zelltherapie für Patienten mit soliden Krebserkrankungen wirksam und vorteilhaft sein kann“, sagte Hauptautor John Haanen, Niederländisches Krebsinstitut, Amsterdam, Niederlande. „Bei Melanompatienten sehen wir eine 50-prozentige Verringerung der Wahrscheinlichkeit, dass die Krankheit fortschreitet oder an der Krankheit stirbt, was die Praxis absolut verändert. Dies ist das erste Mal, dass ein TIL-basierter Ansatz direkt mit Standard- of-care-Behandlung, in diesem Fall Ipilimumab. So können wir die TIL-Behandlung jetzt viel besser in der Behandlungslandschaft für Patienten mit metastasiertem Melanom positionieren.”
„Die TIL-Therapie ist eine außergewöhnliche Therapie“, kommentierte George Coukos, Universitätsspital Lausanne und Ludwig-Institut für Krebsforschung, Lausanne, Schweiz, der nicht an der Studie beteiligt war. „TIL ist ein neues Paradigma für die Behandlung von Krebs und, wie diese Ergebnisse deutlich zeigen, ist es wirksam und im großen Maßstab durchführbar.
Die Behandlung umfasst im Wesentlichen die Entnahme einer kleinen Probe aus dem resezierten Tumor eines Patienten, die Züchtung von Immun-T-Zellen aus dem Tumor im Labor und die anschließende Infusion der personalisierten TIL-Therapie in den Patienten nach der Chemotherapie. TILs erkennen Tumorzellen als abnormal, dringen in sie ein und arbeiten dann daran, sie abzutöten.
Die Phase-3-Studie M14TIL randomisierte 168 Patienten mit inoperablem Melanom im Stadium IIIC-IV zu einer Immuntherapie mit dem Anti-CTLA-4-Antikörper Ipilimumab oder zu einer TIL-Behandlung; bei den meisten Patienten war eine vorherige Anti-PD-1-Behandlung fehlgeschlagen. Ergebnisse, die zum ersten Mal auf dem ESMO-Kongress 2022 berichtet wurden, zeigten, dass Patienten, die mit einer TIL-Therapie behandelt wurden, ein signifikant längeres medianes progressionsfreies Überleben von 7,2 Monaten hatten, verglichen mit 3,1 Monaten bei Patienten, die Ipilimumab erhielten; die Gesamtansprechrate auf TILs betrug 49 % gegenüber 21 % bei Ipilimumab; Das mediane Gesamtüberleben betrug 25,8 Monate gegenüber 18,9 Monaten. Die Patienten werden weiterhin hinsichtlich des Gesamtüberlebens nachbeobachtet.
Die Behandlungsoptionen für Patienten mit metastasiertem Melanom haben sich in den letzten 10 Jahren mit der Entwicklung von Checkpoint-Inhibitoren, einschließlich der PD-1-Inhibitoren Nivolumab und Pembrolizumab und des CTLA-4-Inhibitors Ipilimumab, erheblich verändert. Diese Medikamente lösen eine natürliche Bremse des Immunsystems, sodass die körpereigenen Abwehrzellen Tumorzellen erkennen und angreifen können. „Sie haben ein sehr gutes Sicherheitsprofil und eine ziemlich hohe Wirksamkeit und werden heute oft als Erstlinientherapie verabreicht. Wenn die Erstlinienbehandlungen bei Patienten jedoch versagen, werden die Optionen sehr knapp, insbesondere für Patienten, bei denen Anti-PD-1-Medikamente versagen ist ein echter unerfüllter Bedarf”, erklärte Haanen. Er fügte hinzu: „In unserer Studie war bei 89 % der Patienten die Anti-PD-1-Behandlung fehlgeschlagen.“ Die übrigen Patienten nahmen an der Studie teil, bevor die Anti-PD-1-Therapien zugelassen wurden.
Haanen untersuchte den möglichen Mechanismus, durch den die TIL-Therapie bei Patienten wirksam ist, bei denen die Anti-PD-1-Behandlung fehlgeschlagen ist, und schlug vor: „Wir glauben, dass der Mechanismus der Resistenz gegen die Anti-PD-1-Behandlung hauptsächlich von der Mikroumgebung des Tumors geliefert wird. Also wann Wir nehmen diese Zellen aus ihrer natürlichen Umgebung, reaktivieren sie im Labor, züchten sie zu sehr großen Zahlen und geben sie den Patienten zurück, wir können einige der Fluchtmechanismen überwinden. Und das ist es, was wir sehen – sonst würden TILs” In dieser Umgebung funktioniert es nicht.”
Obwohl bei allen Patienten, die mit TIL-Therapie behandelt wurden, und bei 57 % der Patienten, die Ipilimumab erhielten, Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher auftraten, präzisierte Haanen: „Die Nebenwirkungen sind gut beherrschbar und klingen größtenteils ab, wenn die Patienten das Krankenhaus nach ihrer TIL-Therapie verlassen “. Er fügte hinzu, dass die meisten Nebenwirkungen mit anderen Therapien zusammenhängen, einschließlich Chemotherapie und Interleukin-2, die Patienten im Rahmen des TIL-Regimes erhalten. Über die Auswirkungen der TIL-Therapie schloss Haanen: „TIL hat das Potenzial, Patienten mit einer Vielzahl von soliden Tumoren zu helfen, und derzeit laufen Studien zu vielen Krebsarten, darunter Lungen-, Gebärmutterhals- und Kopf-Hals-Krebs.“
Haanen erklärte, dass die Studie von Akademikern in den Niederlanden und Dänemark ohne Beteiligung der Industrie durchgeführt wurde. Die Forscher arbeiten nun daran, die EMA-Zulassung für ihre TIL-Therapie zu erhalten, um sicherzustellen, dass sie erschwinglich und frei von kommerziellem Druck bleibt.
“Die Ergebnisse dieser Phase-3-Studie könnten möglicherweise zu einer behördlichen Zulassung führen, die die Praxis verändern würde”, sagte Coukos. “Es würde Ländern, die diesen Weg in Betracht ziehen, ermöglichen, Zentren einzurichten, die TIL-Therapien für Patienten anbieten können, und dies als potenzielle Zweitlinienbehandlung bei fortgeschrittenem Melanom etablieren.”
Quelle:
Europäische Gesellschaft für Medizinische Onkologie