Neue Forschungsergebnisse ergaben, dass Ungleichgewichte in der RNA-Kommunikation sowohl innerhalb als auch von außerhalb des Organismus die Lebensdauer von Caenorhabditis elegans verkürzen können, was neue Einblicke in den Alterungsprozess und die genetische Regulation bietet.
Untersuchungen an der Spulwurmart C. elegans haben gezeigt, dass Störungen beim RNA-Transfer zwischen Zellen über verschiedene Gewebe hinweg zu einer verkürzten Lebensdauer führen können.
Zellen in verschiedenen Geweben interagieren durch gemeinsame Nutzung RNA Moleküle. Eine von Wissenschaftlern der Staatlichen Universität Campinas (UNICAMP) in Brasilien durchgeführte Studie unter Verwendung des Spulwurms Spezies Caenorhabditis elegans, entdeckte, dass Störungen dieser Kommunikationsmethode zu einer verkürzten Lebensdauer des Organismus führen können. Die Studie wurde kürzlich in der Fachzeitschrift veröffentlicht Gen. Die Erkenntnisse tragen zu einem besseren Verständnis des Alterungsprozesses und der damit verbundenen Krankheiten bei.
„Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass einige Arten von RNA von einer Zelle auf eine andere übertragen werden können und so die Kommunikation zwischen Geweben vermitteln, wie sie beispielsweise bei Proteinen und Metaboliten auftritt. Dies gilt als Mechanismus zur Signalübertragung zwischen Organen oder benachbarten Zellen. Es ist ein Teil [of the physiopathology] verschiedener Krankheiten und des normalen Funktionierens des Organismus“, sagte Marcelo Mori, korrespondierender Autor des Artikels und Professor am Institut für Biologie (IB-UNICAMP). „Was nicht klar war und wir nun nachweisen konnten, ist, dass Veränderungen im Muster dieser ‚Konversation‘ zwischen RNA-Molekülen das Altern beeinflussen können.“
Die Studie wurde am Obesity and Comorbidities Research Center (OCRC) von UNICAMP durchgeführt, einem der von FAPESP finanzierten Forschungs-, Innovations- und Verbreitungszentren (RIDCs). Es wurde auch über ein Projekt finanziert, bei dem Mori der Hauptforscher ist.
„Dieser Kommunikationsmechanismus muss gut angepasst sein, um dem Organismus eine ausreichende Lebensdauer zu ermöglichen. „In der Studie haben wir herausgefunden, dass, wenn ein Gewebe seine Fähigkeit erhöht, bestimmte Arten von RNA aus dem extrazellulären Medium zu absorbieren, dies letztendlich Auswirkungen auf die Lebensdauer des Organismus hat“, sagte Mori.
Die Forscher zeigten, dass die Verkürzung der Lebensdauer nicht nur auf die Störung der RNA-basierten Kommunikation zwischen Geweben im selben Organismus zurückzuführen sei, sondern auch auf eine Erhöhung der Kapazität zur RNA-Aufnahme aus der Umwelt – Bakterien in Mikrobiota beispielsweise Beispiel. In dem Artikel erklären sie: „Unsere Daten stützen die Annahme, dass die systemische RNA-Signalübertragung streng reguliert werden muss und ein Ungleichgewicht dieses Prozesses eine Verkürzung der Lebensdauer zur Folge hat.“ Wir haben dieses Phänomen als interzelluläres/extrazelluläres systemisches RNA-Ungleichgewicht (InExS) bezeichnet.“
Die Regeln brechen
Mori erklärte, dass die Entscheidung, den interzellulären RNA-Transportmechanismus zu erforschen, von der Entdeckung der RNA-Interferenz inspiriert wurde, für die die amerikanischen Wissenschaftler Andrew Fire und Craig Mello 2006 den Nobelpreis für Physiologie und Medizin erhielten. Sie injizierten doppelsträngige RNA hinein C. elegans um Gene mit großer Präzision „zum Schweigen zu bringen“. „Sie fanden heraus, dass der Stummschaltungsmechanismus Gene in anderen Geweben sowie im betroffenen Gewebe beeinflusste und dass er an nachfolgende Generationen weitergegeben wurde“, sagte er.
Die Entdeckung der RNA-Interferenz klärte die Mechanismen auf, die dem RNA-Transfer zwischen Zellen in einem Organismus sowie zwischen dem Organismus und der Umwelt zugrunde liegen. Es relativierte auch ein zentrales Dogma der Molekularbiologie. Bis dahin ging man davon aus, dass die im genetischen Code verkörperten Informationen nur aus dem genetischen Code stammen DNA zu RNA und von dort zu Proteinen, aber die Arbeit von Fire und Craig zeigte, dass doppelsträngige RNA diesen Fluss blockieren kann. Boten-RNA wird durch RNA-Interferenz zerstört, wodurch bestimmte Gene zum Schweigen gebracht werden, ohne die DNA-Sequenz zu verändern. Dies zeigt, dass RNA auch eine regulatorische Funktion im Genom ausüben kann. Obwohl das menschliche Genom rund 30.000 Gene umfasst, werden in jeder Zelle nur wenige für die Synthese von Proteinen verwendet. Ein großer Teil spielt eine regulatorische Rolle und beeinflusst die Expression anderer Gene.
Ausgeglichenheit ist alles
„Wir wollten verstehen, wie dieser Prozess wichtige physiologische Funktionen im Zusammenhang mit dem Altern beeinträchtigen könnte. In C. elegansBeim RNA-Transfer zwischen Zellen handelt es sich um sogenannte systemische RNA-Interferenz-Defekt-Gene (SID). [responsible for different stages in RNA absorption and export]. Wir beobachteten, dass sich ein mit diesem Signalweg verbundenes Genexpressionsmuster in bestimmten Geweben während des Alterns veränderte. Die Boten-RNA, die das Protein SID-1 kodiert [fundamental to cellular uptake of RNA]„Beispielsweise nahm in einigen Geweben zu und in anderen ab“, sagte Mori.
Um mehr über die Rolle von RNA bei der Signalübertragung zwischen Geweben herauszufinden, führten die Forscher Experimente durch, bei denen sie die Expression des Proteins SID-1 in bestimmten Geweben manipulierten C. elegansB. Nerven-, Darm- und Muskelzellen, um ihre Funktion zu verändern.
„Wir fanden heraus, dass Mutanten ohne die SID-1-Funktion genauso gesund sind wie Wildtyp-Würmer, wohingegen eine Überexpression von SID-1 im Darm, in den Muskeln oder in Neuronen die Lebensdauer der betreffenden Würmer verkürzte.“ Wir fanden auch heraus, dass eine Verkürzung der Lebensdauer mit der Überexpression anderer Proteine im RNA-Transportweg, wie SID-2 und SID-5, korreliert“, sagte er.
Die Fehlregulation kann in der Verteilung der RNA im Gewebe liegen. „Um die RNA-Verteilung in den Würmern zu fehlregulieren, haben wir die SID-1-Expression in bestimmten Geweben erhöht [gut, muscles, and neurons] und stellte fest, dass die Kanalisierung auf ein bestimmtes Organ zu einer Verkürzung der Lebensspanne führte“, sagte er.
„Wir haben auch gezeigt, dass dieses Ungleichgewicht beim RNA-Transfer zu einem Funktionsverlust im Weg führt, der microRNAs produziert [small pieces of non-coding RNA with a regulatory function]. Es ist, als ob durch die größere Zahl an RNAs, die in diese Gewebe transportiert werden, eine Art Konkurrenz entsteht, bei der die Produktion von microRNAs der Verlierer ist. Frühere Untersuchungen hatten bereits gezeigt, dass Funktionsverluste bei der microRNA-Produktion zu einer Verkürzung der Lebensdauer führen.“
Die UNICAMP-Gruppe untersuchte auch den exogenen RNA-Transfer (zwischen der äußeren Umgebung und dem Organismus). Wie in den vorherigen Experimenten korrelierte eine Verkürzung der Lebensdauer mit einer Überexpression von SID-2, das die RNA-Aufnahme aus dem Darm vermittelt, und mit einer übermäßigen RNA-Produktion durch Bakterien, von denen sich die Würmer ernähren und die in der Darmmikrobiota landen.
„Wir glauben, dass die Würmer exogene RNA verwenden könnten, um Mikroorganismen in der Umgebung zu überwachen, aber negative Auswirkungen können auftreten, wenn übermäßige Mengen von ihrem Gewebe absorbiert werden“, sagte Mori. „Als wir Bakterien im Labor dazu zwangen, mehr doppelsträngige RNA zu exprimieren, verkürzte sich die Lebensdauer der Würmer. Übermäßiger RNA-Transfer beeinträchtigt die Homöostase und die endogene RNA-Produktion und beschleunigt den Alterungsprozess.“
Referenz: „Gewebespezifische Überexpression systemischer RNA-Interferenzkomponenten begrenzt die Lebensdauer von C. elegans“ von Henrique Camara, Mehmet Dinçer Inan, Carlos A. Vergani-Junior, Silas Pinto, Thiago L. Knittel, Willian G. Salgueiro, Guilherme Tonon- da-Silva, Juliana Ramirez, Diogo de Moraes, Deisi L. Braga, Evandro A. De-Souza und Marcelo A. Mori, 18. November 2023, Gen.
DOI: 10.1016/j.gene.2023.148014
Die Studie wurde von der São Paulo Research Foundation finanziert.