Als wir letzte Woche über die erste Schweine-Mensch-Herztransplantation berichteten, beschwerten wir uns darüber, dass die hinter der Operation stehende kommerzielle Firma nicht mehr aufgeschlossen gegenüber der Gentechnik war, die das Schwein in einen lebensfähigen Spender verwandelte.
Dank einer neuen Arbeit über ein anderes, vorsichtigeres Testverfahren wissen wir jetzt viel mehr über die Schweine-Gentechnik. Die in dem Papier beschriebene Arbeit ist eine Transplantation von Schweinenieren in einen hirntoten Empfänger und soll den Weg für Versuche an lebensfähigen Menschen ebnen. Die Veröffentlichung, die die Arbeit beschreibt, enthält ausführliche Details über die Gentechnik, die verwendet wird, um sicherzustellen, dass das Schweinegewebe in einem menschlichen Wirt überleben würde.
Ein Testfall
Laut The New York Times wurde der Empfänger durch einen Motorradunfall hirntot. Er hatte sich als Organspender angemeldet und wurde am Leben gehalten, während seine Organe untersucht wurden; seine nächsten Angehörigen gaben ihre informierte Zustimmung zur Verwendung seines Körpers in dem experimentellen Verfahren.
Als die Transplantation stattfand, wurde der Empfänger jedoch fünf Tage am Leben gehalten und benötigte Bluttransfusionen und Antikoagulanzien. Das Transplantationsteam beschrieb seinen Körper als in einem Zustand schwerer „physiologischer Störung“. Letztendlich, drei Tage nach der Transplantation, entleerte eine schwere Blutung den Körper effektiv und beendete das Experiment.
Die Transplantation sollte so weit wie möglich parallel zu einer normalen menschlichen Nierentransplantation erfolgen. Die Absicht war, eine kleine klinische Studie in derselben Einrichtung vorzubereiten.
Das Spenderschwein stammte aus einer Einrichtung, in der alle Tiere regelmäßig auf Virusinfektionen untersucht werden. Vor der Transplantation wurde das Serum des Empfängers getestet, um sicherzustellen, dass es keine Antikörper enthielt, die Zellen des Spenders erkannten. Um die Wahrscheinlichkeit einer Abstoßung weiter einzuschränken, wurde der Empfänger mit Antikörpern behandelt, die auf seine T-Zellen abzielten und diese abbauten. An den verbleibenden drei Tagen wurden dann Standard-Immunsuppressiva verabreicht.
Diese Bemühungen waren jedoch zweitrangig gegenüber Arbeiten, die Jahre zuvor unternommen wurden, um das Genom des Schweins so zu manipulieren, dass seine Zellen mit geringerer Wahrscheinlichkeit eine menschliche Immunantwort auslösen.
Das Ingenieurwesen
Das Schwein selbst wurde von einer Firma namens Revivicor bereitgestellt, die auch den Spender für die Schweineherztransplantation erzeugte. Bei diesen Schweinen wurden einige ihrer eigenen Gene eliminiert und mehrere menschliche Gene eingeführt. Der primäre Fokus dieser Veränderungen besteht darin, die Wahrscheinlichkeit zu verringern, dass das menschliche Immunsystem das Gewebe des Schweins als fremd erkennt.
Drei der gelöschten Schweine-Gene kodieren für Enzyme, die Kohlenhydratmoleküle an Proteine binden, die sich auf der Oberfläche von Zellen befinden. Diese Kohlenhydratmoleküle sind normalerweise nicht essentiell für die Funktion der Proteine, mit denen sie verbunden sind (genauer gesagt, sie sind an viele Proteine gebunden, aber nur für wenige wichtig). Die genaue Anordnung der Kohlenhydratmoleküle kann jedoch von Art zu Art variieren, sodass die von einer Art verwendeten Moleküle vom Immunsystem einer anderen als fremd erkannt werden können.
Die gelöschten Schweinegene codieren Enzyme, die Kohlenhydratmodifikationen erzeugen, die nicht von menschlichen Zellen produziert werden. Durch ihren Wegfall sind die Kohlenhydrate, an die sie sich normalerweise heften, nicht mehr vorhanden und können somit nicht als fremd erkannt werden. Aus ähnlichen Gründen wurden auch für die Blutgruppe verantwortliche Gene gelöscht, wodurch die Schweine Universalspender werden konnten. Ein Gen, das den Rezeptor für ein Wachstumshormon codiert, wurde ebenfalls deletiert, um das Potenzial für ein unkontrolliertes Wachstum des Organs und/oder seiner Zellen nach der Transplantation zu begrenzen.
Außerdem wurden dem Schweinegenom eine Reihe menschlicher Gene hinzugefügt. Zwei dieser Gene produzieren Proteine, die das sogenannte Komplementsystem hemmen. Dieses System besteht aus einer Reihe von Proteinen, die sich an Zellen anheften, die von Antikörpern erkannt werden; dort bilden sie Löcher in den Membranen und töten die Zelle. Das Immunsystem verwendet diesen Prozess normalerweise, um infizierte Zellen abzutöten, aber es könnte auch fremde Zellen töten, wie z. B. die in einem Transplantat.
Ein weiteres Gen, das dem Schweinegenom hinzugefügt wurde, war die menschliche Version von CD47, das dazu beiträgt, das Immunsystem daran zu hindern, abnormale Zellen zu erkennen und zu verschlucken. Das HO1-Gen, das häufig aktiviert wird, um die Entzündungsreaktion zu begrenzen, wurde ebenfalls hinzugefügt.
Zwei weitere Gene wirken als Antikoagulantien, die die Bildung von Blutgerinnseln im transplantierten Organ begrenzen sollen.